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體內(nèi)毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

體內(nèi)毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)是公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的重點(diǎn),醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)小編為大家整理了相關(guān)的知識(shí)點(diǎn),希望對(duì)參加2017年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試的考生有所幫助:

1.劑量分組在毒理學(xué)試驗(yàn)中,最重要的就是研究劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系,也就是當(dāng)外源化學(xué)物染毒劑量增加,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性反應(yīng)(效應(yīng))隨之而增強(qiáng)。劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系的存在是確定外源化學(xué)物與有害作用的因果關(guān)系的重要依據(jù),也可證明實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。因此,在毒理學(xué)試驗(yàn)中,一般至少要設(shè)3個(gè)劑量組(即高劑量組、中劑量組、低劑量組),希望能得到滿(mǎn)意的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系。

一般要求,高劑量組應(yīng)出現(xiàn)明確的有害作用,或者高劑量組劑量已達(dá)到染毒的極限劑量(如大鼠或小鼠灌胃或注射的最大容量)。低劑量組應(yīng)不出現(xiàn)任何可觀(guān)察到的有害作用(即相當(dāng)于NOAEL),但低劑量組劑量應(yīng)當(dāng)高于人可能的接觸劑量,至少等于人可能的接觸劑量。中劑量組的劑量介于高劑量組和低劑量組之間,應(yīng)出現(xiàn)輕微的毒性效應(yīng)(即相當(dāng)于LOAEL)。高、中、低劑量組劑量一般按等比例計(jì)算,劑量間距應(yīng)為2或,低劑量組劑量一般為高劑量組劑量的1/10~1/20。

急性毒性試驗(yàn)分組和劑量選擇見(jiàn)下一章。亞慢性毒性試驗(yàn)的高劑量應(yīng)該用急性毒性的LD50的某個(gè)分?jǐn)?shù)或LD01。在長(zhǎng)期或致癌試驗(yàn),最高劑量選擇為由亞慢性毒性試驗(yàn)確定的最大耐受劑量(MTD),毒動(dòng)學(xué)或代謝資料可能有助于決定劑量,特別是有受試物或其代謝產(chǎn)物的蓄積或有劑量依賴(lài)性解毒改變的證據(jù)。有人認(rèn)為,在新藥安全性評(píng)價(jià)中,試驗(yàn)期限等于或小于14天,限度劑量為2g/(kg·d);如大于14天限度劑量為1g/(kg、d)。在無(wú)毒性情況下,對(duì)限度劑量的例外是基于該途徑的最大染毒容量。

毒理學(xué)試驗(yàn)常用的對(duì)照有4種:

(1)未處理對(duì)照組(以前有稱(chēng)為空白對(duì)照組):即對(duì)照組不施加任何處理因素,不給受試物也不給以相應(yīng)的操作。未處理對(duì)照組往往用于遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中,確定指示生物的生物學(xué)特征的本底值,進(jìn)行質(zhì)量控制。

(2)陰性(溶劑/賦形劑)對(duì)照:不給處理因素但給以必須的實(shí)驗(yàn)因素(溶劑/賦形劑),以排除此實(shí)驗(yàn)因素(溶劑/賦形劑)的影響,陰性對(duì)照作為與染毒組比較的基礎(chǔ)。沒(méi)有陰性對(duì)照組就不能說(shuō)明受試物染毒與有害作用之間的關(guān)系。例如,在實(shí)驗(yàn)中,染毒各劑量組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)某些異常、甚至死亡;如果陰性對(duì)照組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常,我們可以認(rèn)為此種異常和死亡是由于受試物的毒作用;如果陰性對(duì)照組也出現(xiàn)同樣的異常和死亡,則應(yīng)考慮是由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患某種傳染病或其他非實(shí)驗(yàn)因素所致,必須重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

(3)陽(yáng)性對(duì)照:用已知的陽(yáng)性物(如致突變物)檢測(cè)試驗(yàn)體系的有效性。陽(yáng)性對(duì)照組最好與受試物用相同的溶劑、染毒途徑及采樣時(shí)間。在遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)中都使用了陽(yáng)性對(duì)照組,陽(yáng)性對(duì)照組是用已知的致突變物、致畸物或致癌物染毒,應(yīng)該得到肯定的陽(yáng)性結(jié)果(即致突變性、致畸性或致癌性)。這是由于這些試驗(yàn),特別是遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的變異較大,為了進(jìn)行質(zhì)量控制而設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組。當(dāng)同時(shí)進(jìn)行的陰性(溶劑/賦形劑)對(duì)照組不能得到陰性結(jié)果,陽(yáng)性對(duì)照組不能得到陽(yáng)性結(jié)果,說(shuō)明此次實(shí)驗(yàn)質(zhì)量有問(wèn)題,全部數(shù)據(jù)無(wú)效,必須重新實(shí)驗(yàn)。在遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中,陽(yáng)性對(duì)照與受試物應(yīng)該用同樣的途徑和溶劑/賦形劑,但如有困難,則不同的染毒途徑、不同溶劑/賦形劑也可以接受。

(4)歷史性對(duì)照:由本實(shí)驗(yàn)室過(guò)去多次實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組數(shù)據(jù)組成,上述三種對(duì)照都可構(gòu)成相應(yīng)的歷史對(duì)照。歷史對(duì)照的最好用途是通過(guò)同質(zhì)性檢驗(yàn)檢查試驗(yàn)體系的穩(wěn)定性,即進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制和保證。由于實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的各種參數(shù)至今尚沒(méi)有公認(rèn)的參考值,因此歷史性對(duì)照均值及其范圍在評(píng)價(jià)研究結(jié)果時(shí)至為重要。

以上所述適用于大多數(shù)的毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)。在急性毒性試驗(yàn)測(cè)定LD50或LC50時(shí),劑量組數(shù)根據(jù)選用的設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而定,可以是4組,也可以是5~7組。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,希望所設(shè)計(jì)的中間劑量組的劑量與最后得到的LD50(LC50)接近。由于急性毒性試驗(yàn)的觀(guān)察指標(biāo)是死亡,并伴有嚴(yán)重的中毒癥狀,對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)者可以不設(shè)陰性對(duì)照組。當(dāng)然,如果使用了一種不常用的溶劑或者要測(cè)定某種其他的參數(shù)如MTD、急性L(fǎng)OAEL和NOAEL,則需要設(shè)置陰性對(duì)照組。

2.各組動(dòng)物數(shù)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)各組動(dòng)物數(shù)取決于很多因素,如實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮驮O(shè)計(jì),要求的敏感度、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命、生殖能力,經(jīng)濟(jì)的考慮及動(dòng)物的可利用性。各組動(dòng)物數(shù)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。對(duì)各種常規(guī)毒性試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù)要求,見(jiàn)以后有關(guān)章節(jié)。

3.試驗(yàn)期限某些試驗(yàn)(如致畸試驗(yàn)和多代生殖試驗(yàn))的試驗(yàn)期限是由受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物物種或品系而決定的。而其他毒性試驗(yàn)的期限在某種程度上由定義所決定。如急性毒性是一次或1天內(nèi)多次染毒觀(guān)察14天,亞慢性毒性試驗(yàn)規(guī)定為染毒持續(xù)至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命的10%,對(duì)大鼠和小鼠為90天,對(duì)狗應(yīng)為1年。慢性毒性試驗(yàn)/致癌試驗(yàn)一般規(guī)定為持續(xù)至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命的大部分。又可分為兩類(lèi),即規(guī)定試驗(yàn)期限的試驗(yàn),或直到最敏感的組死亡率達(dá)到某一水平(通常為80%)的試驗(yàn)。

以上關(guān)于公衛(wèi)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試輔導(dǎo)的知識(shí)點(diǎn)由醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理搜集!

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