藥物肝的發(fā)病機(jī)制及病理生理是2017年公衛(wèi)助理醫(yī)師考試涉及到的知識點(diǎn)，醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理了相關(guān)的內(nèi)容希望能幫助到大家：

要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450（CYP）；Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過程中會產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用：

藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽（GSH）結(jié)臺而解毒。并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。造成膜的損害、鈣－ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死；親電子基團(tuán)還可通過與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測的，并在動物身上可以復(fù)制出來。

②機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncracy）,包括過敏性（免疫特異質(zhì)）及代謝性（代謝特異質(zhì)）。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。后者主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對肝細(xì)胞的毒性。機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測的，在實(shí)驗(yàn)動物模型上也常無法復(fù)制出來。

上述內(nèi)容是藥物肝的發(fā)病機(jī)制及病理生理的介紹，相信大家有了一定的了解，祝愿參加2017年公衛(wèi)助理醫(yī)師考試的考生都能順利通過考試！