概述
    藥物性肝?。╠rug induced liver disease）簡(jiǎn)稱(chēng)藥肝，是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱(chēng)藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類(lèi)各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。

　　【發(fā)病機(jī)理】
    藥物在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，通過(guò)肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶（簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶，包括細(xì)胞色素P-450，單氧化酶，細(xì)胞色素C還原酶等）以及胞漿中的輔酶Ⅱ（還原型NADPH），經(jīng)過(guò)氧化或還原或水解形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物（第Ⅰ相反應(yīng)），再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合（第Ⅱ相反應(yīng)，即藥物的生物轉(zhuǎn)化），形成水溶性的最終產(chǎn)物，排出體外。最終代謝產(chǎn)物的分子量大于200的經(jīng)膽系從腸道排出，其余的則經(jīng)腎臟泌出。

　　藥物引起肝臟損傷的機(jī)制可能為：①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，這類(lèi)藥肝可以預(yù)知；②機(jī)體對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)或?qū)λ幬锾禺愘|(zhì)反應(yīng)（idiosyncracy）生成的中間代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)。是機(jī)體對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物或?qū)λ幬锛按x產(chǎn)物與肝內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合的復(fù)合物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。這類(lèi)藥肝是不可預(yù)知的。

　　藥肝的發(fā)病機(jī)制可通過(guò)改變肝細(xì)胞膜的物理特性（粘滯度）和化學(xué)特性（膽固醇/磷脂化），抑制細(xì)胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干擾肝細(xì)胞的攝取過(guò)程、破壞細(xì)胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細(xì)胞成分，與關(guān)鍵分子共價(jià)結(jié)合，干擾特殊代謝途徑或結(jié)構(gòu)過(guò)程，間接地引起肝損傷。

　　【病理改變】
    （一）肝細(xì)胞變性、壞死肝細(xì)胞損害是藥肝的主要表現(xiàn)。主要由毒性中間代謝產(chǎn)物引起。藥酶的化學(xué)反應(yīng)激活了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的藥物，形成親電子的中間代謝產(chǎn)物，這些強(qiáng)大的烷基化、芳基化和酰基化物質(zhì)與肝細(xì)胞內(nèi)與生命有關(guān)的大分子（DNA、RNA）共介結(jié)合引起肝細(xì)胞壞死。另一途徑是由P450氧化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基，與細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)或非飽和脂肪酸共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物引起細(xì)胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩(wěn)機(jī)制的破壞，膜泵衰竭，線(xiàn)粒體功能抑制，細(xì)胞骨架的破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。壞死絕大部分發(fā)生在肝小葉第三區(qū)（Zone 3），是由于該區(qū)的藥酶濃度最高需而肝竇內(nèi)血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、氟烷主要引起第三區(qū)（即小葉中心性）壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎癥反應(yīng)少見(jiàn)。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類(lèi)利尿劑、煙酸、安妥明、吉非貝齊（降血脂藥）、苯甲異惡唑青霉素、磺胺類(lèi)、利福平、酮康唑、5-Fu、齊多夫定（抗病毒藥）、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的彌漫性肝實(shí)質(zhì)損傷，包括肝細(xì)胞由點(diǎn)狀壞死到門(mén)脈周?chē)驑驑訅乃阑蚨嘈∪~壞死，門(mén)脈及門(mén)脈周?chē)鷨蝹€(gè)核細(xì)胞的浸潤(rùn)，而抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環(huán)素可引起廣泛的肝細(xì)胞內(nèi)微脂肪沉積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見(jiàn)相同。

　　（二）肝內(nèi)淤膽是肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞，不能將膽汁排出細(xì)胞?。ㄐ∪~內(nèi)淤膽，intralobular cholestasis）或由于刖小管內(nèi)膽汁流速減慢以及免疫反應(yīng)引起小葉間膽管進(jìn)行性的破壞和減少，膽汁在肝內(nèi)聚集（小葉間淤膽，intralobular cholestasis）的結(jié)果。病理上可分為三型。

　?、倜懝苄停–analicular）：又稱(chēng)單純淤膽型。光鏡下肝小葉結(jié)構(gòu)正常，僅小葉中央淤膽（肝細(xì)胞內(nèi)膽色素沉著，毛細(xì)膽管膽栓）。小葉內(nèi)淤膽的發(fā)生機(jī)理為通過(guò)抑制Na+，K+-ATP酶活性引起膽鹽非依賴(lài)性膽汁流的持續(xù)性下降（雌激素類(lèi)），肝竇狀隙膜脂質(zhì)流動(dòng)性降低（S-腺甙甲硫氨酸），細(xì)胞間質(zhì)緊密連接處通透性增加，導(dǎo)致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細(xì)胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類(lèi)變化的藥物主要是C-17烴基睪酮，還有n-19-去甲-17α-乙基睪丸酮、甲基睪丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達(dá)那唑等、環(huán)孢素A通過(guò)抑制微泡轉(zhuǎn)運(yùn)也引起此類(lèi)淤膽，口服避孕藥由于激素含量的減少已很少引起淤明。

　?、诟蚊懝苄停℉epato-canalicular）：以淤膽為主伴輕度肝細(xì)胞損害。光鏡下毛細(xì)膽管、肝細(xì)胞、枯氏細(xì)胞內(nèi)膽汁淤膽，以小葉中央為主，伴明顯的細(xì)胞反應(yīng)（少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，以嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)為主），肝細(xì)胞有羽毛狀變性，氣球樣變，灶性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過(guò)敏反應(yīng)與藥物毒性作用重疊，代表性藥物為氯丙嗪，氯丙嗪是陽(yáng)離子去垢劑，加上腸桿循環(huán)，它及其代謝產(chǎn)物在膽汁中濃度較高，通過(guò)降低膜的流動(dòng)性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低膽流、藥物可插入細(xì)胞膜，改變細(xì)胞膜雙層膜脂結(jié)構(gòu)，還可破壞細(xì)胞骨架引起毛膽管擴(kuò)張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類(lèi)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、開(kāi)博通、苯妥英鈉、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有機(jī)砷等，上述二型解剖上均屬于小葉內(nèi)淤膽。③膽管型：又稱(chēng)為小葉間淤膽，膽管和毛細(xì)管內(nèi)充滿(mǎn)高密度濃縮的膽栓（為膽紅素與藥物代謝產(chǎn)物的復(fù)合物）而無(wú)周?chē)装Y表現(xiàn)。苯惡希芬屬這類(lèi)藥，由于引起腎功能衰竭，已禁用。

　?。ㄈ┗旌闲筒±硪愿螌?shí)質(zhì)損害為主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現(xiàn)如發(fā)熱，皮疹、淋巴結(jié)腫大、心肌炎、間質(zhì)性腎炎等。此類(lèi)變化大多是機(jī)體對(duì)藥物過(guò)敏，由免疫機(jī)制引起，常見(jiàn)藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、呋喃妥英，在過(guò)敏反應(yīng)性肝損害中，藥物以半抗原復(fù)合物的形式獲得抗原性，致敏T細(xì)胞，產(chǎn)生T殺傷細(xì)胞和抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC）作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

　?。ㄋ模┞愿窝滓鹇愿窝椎乃幬镆炎C實(shí)有雙醋酚?。ǔ霈F(xiàn)肝損后繼續(xù)使用，可進(jìn)展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛藥）、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、組織學(xué)變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門(mén)脈周?chē)鷨蝹€(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，伴六脈周?chē)?、橋樣及多小葉壞死。

　　此外在病理上藥肝還包括下列少見(jiàn)的肝損害：①血管病變：肝竇擴(kuò)張和肝性紫癜、肝靜脈和門(mén)靜脈阻塞（性激素）；②硬化性膽管炎（肝動(dòng)脈內(nèi)灌注細(xì)胞毒藥物如5-氟脫拉尿苷FUDR）；③誘發(fā)肝腫瘤（性激素、達(dá)那唑）。

　　臨床表現(xiàn)
    藥肝的臨床表現(xiàn)之一，與損肝藥物的種類(lèi)及引起肝病的機(jī)理不同有關(guān)。根據(jù)臨床特征可以分為急性和慢性?xún)深?lèi)。急性肝細(xì)胞損害中，急性藥物性肝炎最為多見(jiàn)，以肝細(xì)胞壞死為主時(shí)，臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高（，～30倍），ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間處長(zhǎng)與肝損嚴(yán)重度相關(guān)。病情較輕者，停藥后短期能恢復(fù)（數(shù)周至數(shù)月），重者發(fā)生肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。

　　以過(guò)敏反應(yīng)為主的急性藥肝，常有發(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史常較短（4周以?xún)?nèi)）。

　　以膽汁淤積為主的藥肝，其臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似，有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶較度升高、ALP明顯升高（2～10倍），結(jié)合膽紅素明顯升高（34～500μmol/L），膽鹽，脂蛋白X、GGT及膽固醇升高，而抗線(xiàn)粒體抗體陰性。一般于停藥后3月～3年恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失伴慢性進(jìn)展性過(guò)程。偶而膽管損害為不可逆，進(jìn)展為肝硬化。

　　藥物引起的慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，可以輕到無(wú)癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，有血清轉(zhuǎn)氨酶、G-GT的升高，進(jìn)展型導(dǎo)致肝硬化伴低蛋白血癥及凝血功能障礙。

　　診斷鑒別
    藥肝的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗(yàn)、肝活活檢以及停藥的效應(yīng)作出綜合診斷。診斷藥肝前應(yīng)了解：

　?、儆盟幨罚喝魏我焕尾』颊呔仨氃?xún)問(wèn)發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服過(guò)的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其他藥物。

　　②原來(lái)有無(wú)肝病，有無(wú)病毒性肝炎和其他原因肝病的證據(jù)；

　?、墼l(fā)病是否有可能累及肝臟；

　?、芤酝袩o(wú)藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)診斷藥肝是十分重要的。診斷藥肝時(shí)應(yīng)與以下疾病作鑒別診斷：病毒性肝炎、全身性細(xì)菌感染、術(shù)后肝內(nèi)汁淤積、膽總管炎伴/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化。

　　藥物過(guò)敏反應(yīng)所致的肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

　?、俜庨_(kāi)始后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙；

　?、谑装l(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；

　　③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加；

　　④藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)）為陽(yáng)性；

　?、菖既辉俅斡盟帟r(shí)可再引起肝病。

　　具①④或①⑤者可以確診；具①②或①③者可以擬診。在疾病早期進(jìn)行肝活檢有助于鑒別病變類(lèi)型和了解損程度。

　　治療
    停用致藥肝或有可能引起藥肝的藥物，是最重要的治療。適當(dāng)休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，支持療法，給予高蛋白，高糖低脂飲食，補(bǔ)充維生素C、B和E.應(yīng)用還原型谷胱甘肽以補(bǔ)充肝內(nèi)SH基因，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)化。

　　淤膽者可試用苯巴比妥，有利于肝細(xì)胞內(nèi)運(yùn)載蛋白Y和X的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，改善膽紅素代謝，嚴(yán)重淤膽病人可服消膽胺30mg早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收，也可短程使用糖皮質(zhì)激素和強(qiáng)力寧（80～100ml加入葡萄糖液中青島滴，每日1次）。試用血量子療法，每周2次，1～2月，對(duì)個(gè)別頑固性淤膽有退黃作用。

　　晚近認(rèn)為5-腺苷-L-蛋氨酸，又稱(chēng)腺苷蛋氨酸（Ademetionine，SAMe）是一種治療肝內(nèi)膽汁郁積的瓣藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥能阻止并逆轉(zhuǎn)由乙塊雌二醇、α-異硫氰酸萘酯和氯丙嗪引起的淤膽，臨床試驗(yàn)（雙盲多中心及Meta-分析）結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)各種原因引起的肝內(nèi)液膽病的在緩解搔癢，提高生活質(zhì)量和改善生化指標(biāo)，使其正?；矫嬗忻黠@療效，而無(wú)副作用。用藥方法：1～2g/d靜滴2周，以后改為1.6g/d分2次口服，到癥狀及生化指標(biāo)改善，一般為4～8周。

　　SAMe是在SAMe合成酶作用下，由蛋氨酸與ATP生成的化合物，在轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基作用中起重要作用。通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，由于磷脂/膽固醇比例增加，使膜流動(dòng)性增加并增加K+，Na+-ATP酶活性，回憶膽酸的轉(zhuǎn)動(dòng)。同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細(xì)胞內(nèi)主要介毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加直細(xì)胞的介毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用，生成的牛磺酸可與膽酸結(jié)合，增加其可溶性，故SAMe對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。肝損傷時(shí)，SAMe合成酶活性下降，內(nèi)源性SAMe生成減少，故SAMe作業(yè)藥物補(bǔ)充其不足，能直到防治作用。

　　過(guò)量撲熱息痛引起的肝損傷，可給予N-乙酰半胱氨酸（N-AC）。這是半胱氨酸的前體，在藥物攝入后24小時(shí)時(shí)內(nèi)插胃管洗胃后，給予N-Ac140mg/kg（口服或從胃管注入），以后每4小時(shí)一次，70mg/kg，共72小時(shí)。

　　重癥患者導(dǎo)致肝功能衰竭或重度膽汁淤積，進(jìn)展到肝硬化時(shí)，應(yīng)考慮作肝移植。

　　預(yù)后
    預(yù)防絕大多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)，發(fā)生臨床和組織學(xué)的改善，快的僅需幾周，慢的需幾年。少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重和廣泛的肝損傷，引起暴發(fā)性肝功能衰竭或進(jìn)展為肝硬化，如不進(jìn)行肝移植，將發(fā)生死亡。