【摘要】目的探討肺大細(xì)胞癌臨床特點(diǎn)和病理分型。方法對(duì)1978～1997年手術(shù)切除的54例肺大細(xì)胞癌的病理資料與臨床資料進(jìn)行了分析。結(jié)果54例大細(xì)胞癌中有透明細(xì)胞癌6例，巨細(xì)胞癌1例。男女之比為5∶1（45/9），男性明顯多于女性；肺大細(xì)胞癌占肺癌切除病例的1.28%；平均存活時(shí)間為23個(gè)月，P53蛋白過(guò)度表達(dá)，陽(yáng)性率為65%（13/20），介于鱗癌、腺癌與小細(xì)胞癌之間，增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）免疫組化染色陽(yáng)性率為100%（20/20）。結(jié)論肺大細(xì)胞癌作為一種病理類型，已不利于臨床的診斷及治療，建議將肺大細(xì)胞癌分成鱗分化型、腺分化型、神經(jīng)內(nèi)分泌型、未分化型。

　　肺大細(xì)胞癌（largecelllungcancer，LCLC）發(fā)生率雖然不高，但卻是肺癌中的一個(gè)重要組織類型，無(wú)論是病理或臨床等方面都有其特征。它是一種未分化癌，細(xì)胞又較大，故又稱大細(xì)胞未分化癌；多為周圍型，手術(shù)切除率較高，治療效果及預(yù)后具有不確定性，但與亞型有一定關(guān)系。因?yàn)樵\斷時(shí)受主觀因素的影響較大，而且與未分化或低分化鱗癌和腺癌難于區(qū)分，所以LCLC的分型及組織發(fā)生一直存在爭(zhēng)議。我院1978～1997年經(jīng)手術(shù)切除肺癌患者共4686例，其中經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)且資料完整的大細(xì)胞癌有54例，現(xiàn)結(jié)合其臨床和病理進(jìn)行分析討論。

　　材料與方法

　　回顧性分析了54例手術(shù)切除的LCLC患者，重新閱讀病理切片并確定診斷。對(duì)其中透明細(xì)胞癌的病例進(jìn)行了有關(guān)泌尿系統(tǒng)的檢查，除外了轉(zhuǎn)移癌的可能性。54例中男45例，女9例。年齡44～72歲，平均57歲。病變部位：右上葉18例，右中葉4例，右下葉8例；左上葉16例，左下葉8例。腫瘤直徑1.5～13cm。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為24、9和21例。淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移者26例，N1、N2、N3分別為16、7和3例。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　標(biāo)本經(jīng)10%（ml/ml）甲醛固定，石蠟包埋切片，作蘇木精-伊紅染色、過(guò)碘酸雪夫染色，部分作了澳辛藍(lán)、網(wǎng)織纖維、Maon三色等特殊染色。另外，20例作了P53蛋白、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）免疫組化（法）染色?？筆53蛋白的單克隆抗體DO-1和PCNA的單克隆抗體PC-10工作濃度均為1∶100。

　　陰性對(duì)照用正常小鼠血清替代一抗作為替代對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照用公司隨贈(zèng)的陽(yáng)性對(duì)照片。

　　P53染色陽(yáng)性細(xì)胞核內(nèi)有棕黃色顆粒，陰性細(xì)胞核為藍(lán)色，胞漿不著色。高倍鏡下連續(xù)計(jì)數(shù)1000個(gè)細(xì)胞并計(jì)算陽(yáng)性核百分比，用-、+、++、+++表示，陽(yáng)性細(xì)胞＞60%為+++，30%～60%為++，1%～29%為+，未見(jiàn)陽(yáng)性為-.PCNA染色結(jié)果及判斷標(biāo)準(zhǔn)與P53相同。

　　結(jié)果

　　我院20年間手術(shù)切除肺癌4686例，診斷明確且資料完整的手術(shù)切除LCLC54例，加上診斷明確但資料不完整的6例，發(fā)生率為1.28%，男性明顯多于女性（5∶1）。發(fā)生于肺上葉最多，32例，占57%；以周圍型多見(jiàn)，占83%，中心型僅占17%；淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移者26例，占48%。其中有透明細(xì)胞癌6例，巨細(xì)胞癌1例。有完整隨訪資料的病例20例，平均生存時(shí)間為23個(gè)月，5年生存率為4%。

　　抑癌基因P53蛋白染色13例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為65%（13/20）。PCNA免疫組化染色陽(yáng)性率為100%（20/20），且均為中、強(qiáng)度陽(yáng)性，在一些分裂中的細(xì)胞如增生的淋巴細(xì)胞可有細(xì)胞漿弱陽(yáng)性表達(dá)，但在正常組織中未見(jiàn)陽(yáng)性染色。

　　討論

　　一、發(fā)生率LCLC的發(fā)生率相對(duì)較低，不同報(bào)道差別較大。如Hammar［1］統(tǒng)計(jì)了10年間589例的肺癌中，LCLC占25例（4％）；然而Delmonte等［2］報(bào)告，LCLC占肺癌的11％～20％。本組材料表明，LCLC僅占1.28%，所占比例較低，與Delmonte等的結(jié)果差別較大，可能與對(duì)LCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)的把握不一致有關(guān)。我們?cè)谠\斷時(shí)掌握的標(biāo)準(zhǔn)極其嚴(yán)格，最大程度上排除了鱗癌及腺癌，但是也有可能將一部分LCLC劃進(jìn)了鱗癌或腺癌。

　　相反，診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握得較松，LCLC中就會(huì)摻進(jìn)較多的鱗癌或腺癌。

　　二、性別與年齡本組材料顯示，男女之比為5∶1，男性明顯多于女性。年齡均在40歲以上，平均58歲，表明LCLC患者發(fā)病年齡在所有肺癌中偏高。這與文獻(xiàn)報(bào)道是一致的。

　　三、臨床特點(diǎn)

　　1.臨床表現(xiàn)：患者主訴多為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咳血等，與其它類型的肺癌相同，無(wú)特異性癥狀及體征，但其中1例巨細(xì)胞型肺癌臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、肝腫大、溶血性貧血等特殊征象，病變進(jìn)展迅速，從發(fā)病到死亡僅4個(gè)月。透明細(xì)胞型肺癌容易誤診為泌尿生殖系統(tǒng)透明細(xì)胞癌，所以應(yīng)進(jìn)行必要的泌尿生殖系檢查，供病理診斷時(shí)參考。

　　X線表現(xiàn)，LCLC多為周圍型，腫物直徑多大于3cm，一般表現(xiàn)為腫塊狀陰影，邊緣較光滑，輪廓不整，周圍可見(jiàn)壓迫征像，大多有切跡，腫塊密度均勻。以肺上葉最多見(jiàn)，本組54例中上葉占34例（57%）。

　　2.腫瘤標(biāo)記測(cè)定：據(jù)池田等對(duì)各型肺癌患者血清中主要腫瘤標(biāo)記的測(cè)定，LCLC的癌胚抗原（CEA）陽(yáng)性率為52％［而腺癌為68％，鱗癌為55％，小細(xì)胞肺癌（SCLC）為57%］，鱗癌抗原（SCA）為14％（而鱗癌為49％，腺癌16.6％，SCLC為0）。

　　P53蛋白檢測(cè)可作為判斷肺癌患者預(yù)后的一個(gè)重要參考指標(biāo)。目前常用的免疫組化方法檢測(cè)到的P53蛋白多為突變型，本組用的抗P53蛋白單克隆抗體DO-1，能識(shí)別存在于所有P53蛋白的近氨基端位點(diǎn)，即能檢測(cè)出所有類型的過(guò)度表達(dá)的P53蛋白。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，陽(yáng)性率為88%（腺癌為59%，鱗癌為69%）［3］，與我們的結(jié)果基本一致。

　　其中腺癌和鱗癌的陽(yáng)性率最低，小細(xì)胞癌陽(yáng)性率最高，LCLC的表達(dá)恰介于二者之間，這與大細(xì)胞癌并不是一個(gè)單純的肺癌類型的觀點(diǎn)是一致的。LCLC應(yīng)該包括鱗癌、腺癌、鱗腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（與小細(xì)胞癌相似）和未分化癌［4］。

　　3.預(yù)后情況：LCLC預(yù)后很差，據(jù)報(bào)道5年生存率很低，Ⅰ期為28%，Ⅱ期僅為2%。過(guò)去認(rèn)為L(zhǎng)CLC之生物學(xué)特征和預(yù)后均介于鱗癌和腺癌之間，是不確切的。近幾年報(bào)告的資料表明，在整個(gè)非小細(xì)胞肺癌（CLC）中，LCLC的預(yù)后最差，如一般報(bào)告LCLC術(shù)后的5年生存率為26.7％～30％（而腺癌為34.1％～36.3％，鱗癌為42.5％～46.8％），特別是Ⅲ期患者幾乎為零。本組材料表明LCLC患者平均存活時(shí)間為23個(gè)月，5年存活率為4%，其中1例肺巨細(xì)胞癌僅生存4個(gè)月。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　四、病理分型雖然LCLC在肺癌組織學(xué)分類中一直屬于獨(dú)立的一個(gè)類型，世界衛(wèi)生組織（WHO）將巨細(xì)胞癌和透明細(xì)胞癌作為其兩個(gè)亞型［5］，但因其病理形態(tài)、分型及組織發(fā)生都較為復(fù)雜，所以對(duì)這種分類并未達(dá)成共識(shí)。

　　（1）在實(shí)際工作中，病理工作者常常把大細(xì)胞癌作為一個(gè)“廢紙簍”，將難以診斷為鱗癌、腺癌或腺鱗癌的那一部分放到LCLC這一類型中，在診斷過(guò)程中，由于受經(jīng)驗(yàn)和水平不同的影響，以及光鏡觀察的局限，會(huì)不同程度將一些分化差的鱗癌、腺癌或腺鱗癌診斷為L(zhǎng)CLC。

　?。?）從細(xì)胞分化的角度看，腫瘤是由于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化失去控制的結(jié)果，有時(shí)出現(xiàn)雙向或多向分化的現(xiàn)象，這在肺腫瘤中更為普遍。

　?。?）在臨床治療上存在分歧。傳統(tǒng)上把LCLC當(dāng)作腺癌來(lái)治療，但療效及預(yù)后有較大差別。肺鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌的治療方法及效果不同，預(yù)后也不一樣，一般認(rèn)為鱗癌的預(yù)后比腺癌、混合型癌及小細(xì)胞癌為好。所以有必要重新審視LCLC及其病理亞型。

　　近來(lái)，電鏡及免疫組化技術(shù)的發(fā)展為研究和理解LCLC的多種表型提供了強(qiáng)有力的工具。光鏡診斷為L(zhǎng)CLC，在電鏡下則可見(jiàn)到鱗狀細(xì)胞和（或）腺細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒、未分化等形態(tài)特征；免疫組化檢測(cè)其細(xì)胞角化蛋白（cytokeratin，CK）、CEA及烯醇化酶（enolase）出現(xiàn)了不同的陽(yáng)性表達(dá)。表明LCLC不是單一的組織類型，而是含有多種成分的混合型癌。

　　根據(jù)電鏡、免疫組化結(jié)果及臨床特點(diǎn)，我們建議將LCLC作如下分類：

　?。?）鱗分化型；（2）腺分化型；（3）神經(jīng)內(nèi)分泌型；（4）未分化型。將具有腺鱗分化特點(diǎn)的歸入腺分化型。從臨床角度看，把未分化型作為L(zhǎng)CLC，而其它三型則分別歸到鱗癌、腺癌和小細(xì)胞癌中更有利于臨床制定治療方案，判斷療效。

　　所以，在光鏡下診斷LCLC要嚴(yán)格掌握診斷標(biāo)準(zhǔn)。首先，不要把一些未分化或低分化腺癌和鱗癌，甚至混有少量大細(xì)胞成分的小細(xì)胞癌劃到LCLC中。另外，凡是診斷為L(zhǎng)CLC的患者，若條件允許，應(yīng)盡可能作電鏡和有關(guān)免疫組化的檢查以確定其類型，為臨床制定合理、有效的治療方案提供依據(jù)。