「摘要」 大蒜素是以大蒜鱗莖為原料提取的產(chǎn)品，也可化工合成，其有效成分大蒜辣素（alliinase），大蒜素可以抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。胃癌的發(fā)生和發(fā)展與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡已成為治療胃癌的新手段。大蒜作為一種可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的天然藥物，有望為胃癌治療開辟一條新途徑。本文將對(duì)大蒜素抗胃癌的機(jī)制做簡(jiǎn)要綜述。

    「關(guān)鍵詞」 大蒜素；胃癌；細(xì)胞凋亡；人程序化死亡因子5

    大蒜在我國(guó)民間藥用已有3 000多年的歷史，在《本草綱目》和《驗(yàn)方新編》中就有關(guān)于大蒜藥用價(jià)值的記載。大蒜素（又名大蒜注射液）是對(duì)大蒜進(jìn)行重整獲得的揮發(fā)油，有效成分為大蒜辣素，具有抗炎、抗癌的作用，可抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[1].胃癌在我國(guó)發(fā)病率較高，臨床上放療和化療是治療胃癌的主要手段，這些手段除了殺傷腫瘤細(xì)胞以外，對(duì)宿主的免疫系統(tǒng)也造成了傷害，且治療效果不甚理想。近年來治療腫瘤的方法已從化學(xué)治療發(fā)展到免疫治療。目前大家對(duì)大蒜素抑制癌的形成及生長(zhǎng)的研究較多，大蒜素的抑癌和防癌作用機(jī)理尚不完全清楚，可能與其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，而人程序化死亡因子5（programmed cell death 5，PDCD5）在細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮著重要作用[2].因此，我們對(duì)大蒜油對(duì)胃癌細(xì)胞凋亡基因PDCD5的影響做初步探索。

    1 大蒜素的生理功效

    大蒜（Allium sativum）為單子葉植物百合屬植物蒜的鱗莖，含有一些特殊的具有生物活性的物質(zhì)，如硫化合物（蒜氨酸、蒜油、蒜素、阿霍烯等）、微量元素（高含量的鍺、硒、磷、鎂等）、超氧化物歧化酶（SOD） 等，使大蒜具有廣泛的藥效[3].大蒜素（alliinase）是指從大蒜中提取的一類與水不相混溶的有效成分的總稱，具有大蒜特有的辛辣味，不完全溶于乙醇，乃蒜中有效成分的精華，它集蒜的多功能于一身，具有多種生物學(xué)功效。

    對(duì)消化道系統(tǒng)的作用。大蒜素可降低胃內(nèi)亞硝酸鹽含量和抑制硝酸鹽還原菌的作用，用于治療慢性胃病，對(duì)胃區(qū)不適、飽脹、隱痛、返酸、噯氣、燒灼及食欲不振等癥狀者有明顯改善，提示大蒜素對(duì)慢性胃病有一定治療作用。

    抗菌、消炎、提高機(jī)體免疫作用。大蒜具有很強(qiáng)的抗菌、消炎作用，尤其對(duì)消化道的細(xì)菌，其抗菌殺菌作用更為明顯。大蒜素對(duì)治療HP相關(guān)性胃、十二指腸潰瘍有效。有報(bào)道可用于治療慢性結(jié)腸炎、真菌感染性腸炎、慢性細(xì)菌性痢疾、圓孢子蟲病。大蒜素還具有提高細(xì)胞免疫、體液免疫和非特異性免疫功能。

    保護(hù)肝臟作用。大蒜素對(duì)化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用機(jī)理是大蒜素可抑制脂質(zhì)過氧化物對(duì)膜結(jié)構(gòu)的損傷。

    抗腫瘤作用。大蒜素有良好的抗癌、防癌作用。近年國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究均表明，大蒜素對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤均有明顯抑制作用。Oommen S[4]等人發(fā)現(xiàn)大蒜素通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞Caspases��3、Caspases��8、Caspases��9蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡小體的形成和核固縮。大蒜素對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用，引起細(xì)胞膜的破壞，增加細(xì)胞的通透性。大蒜素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，作用于細(xì)胞核，使處于分裂期的核破裂，染色體崩解，核質(zhì)溢出，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。

    對(duì)心腦血管與血液系統(tǒng)的作用。大蒜素具有降壓、抗心律失常、抗心絞痛作，用降血糖、血脂作用，抗缺血及缺血�苍俟嘧�損傷作用[5].

    2 胃癌的發(fā)生與治療

    2.1 胃癌發(fā)病機(jī)制

    相關(guān)研究報(bào)道胃癌發(fā)病機(jī)制的影響因素有以下幾點(diǎn)：環(huán)境因素，一般認(rèn)為居住在高緯度、寒冷潮濕地區(qū)，含有機(jī)物和微量元素高的土壤，以及泥炭土壤、煤礦區(qū)的居民，其胃癌發(fā)病率較高。飲食因素，食物中含有化學(xué)性致癌物質(zhì)，其中研究最多并認(rèn)為與人類胃癌發(fā)生關(guān)系密切的是亞硝胺類化合物，在胃內(nèi)硝酸鹽還原菌轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯跛猁}，再與胺結(jié)合成亞硝胺而誘發(fā)癌變；食物在熏制、鹽腌或在高熱煎炸等加工、烹飪過程中可產(chǎn)生致癌物質(zhì)；發(fā)霉的食物，如花生、玉米等含有黃曲霉素，可誘發(fā)肝癌和胃癌；嗜煙、酒等不良生活習(xí)慣，或可引發(fā)或加重潰瘍病或胃炎，繼而發(fā)生胃癌。感染因素，幽門螺桿菌（HP）感染可致急性胃炎，感染一旦成立，常持續(xù)存在。近年來的許多研究表明，HP感染是慢性活動(dòng)性胃炎的主要病因之一，并對(duì)胃炎的發(fā)展起著加重和加速的作用，甚至有促進(jìn)慢性胃炎突變或癌變的作用；殘胃內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)（IBO）是導(dǎo)致殘胃癌變的主要原因之一[6].

    2.2 胃癌相關(guān)基因

    與胃癌發(fā)生密切關(guān)系的基因主要有三種。抑癌基因：p53基因是目前研究最多的抑癌基因，人們發(fā)現(xiàn)p53基因異常廣泛表達(dá)可出現(xiàn)在胃癌癌前病變——不典型增生的上皮中，不出現(xiàn)在有小腸上皮化生的一般慢性萎縮性胃炎中，即它可能是胃癌前病變的晚期標(biāo)志物之一；關(guān)于Rb基因的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織和細(xì)胞系中均存在Rb基因的缺失和重排，同時(shí)，有Rb基因異常的均為黏液腺瘤，這一結(jié)果表明有Rb基因的失活可能參與黏液腺瘤的發(fā)生、發(fā)展；除p53、Rb外，又發(fā)現(xiàn)一些新的抑癌基因如APC、MCC、DCC等，與細(xì)胞周期相關(guān)抑癌基因以及PTEN基因。癌基因：歐美學(xué)者CongC等研究表明，ras基因免疫組化染色與腫瘤浸潤(rùn)深度、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)，發(fā)現(xiàn)胃腸化生、異型增生和胃癌中均存在ras基因突變，表明ras突變可能發(fā)生于胃癌發(fā)生早期；c�瞞yc基因的研究發(fā)現(xiàn)癌區(qū)和癌旁c�瞞yc基因普遍存在的甲基化現(xiàn)象；fos基因，fos與jun結(jié)合成轉(zhuǎn)錄因子參與細(xì)胞增殖分化的調(diào)控，同時(shí)fos也與細(xì)胞凋亡和甲基化有關(guān)。程序死亡基因：Bcl��2是對(duì)細(xì)胞凋亡起抑制作用的基因，它通過抑制細(xì)胞凋亡而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，從而增加了腫瘤發(fā)生的機(jī)會(huì)并促進(jìn)腫瘤發(fā)展，其還可以與其他癌基因如Cmyc和抗癌基因p53相互作用，間接地調(diào)控細(xì)胞程序性死亡[7].TFAR19（TF��1 cell apop to sisrelated gene 19）是北京大學(xué)人類疾病基因研究中心馬大龍等[8]從人白血病細(xì)胞株TF��1細(xì)胞中克隆所得的新凋亡相關(guān)基因，國(guó)際人類基因命名委員會(huì)建議命名為PDCD5，是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新功能基因。PDCD5參與細(xì)胞凋亡調(diào)控過程，是一個(gè)表達(dá)廣泛、進(jìn)化保守的重要凋亡正調(diào)控基因，在多種腫瘤和白血病中表達(dá)下調(diào)，具有臨床檢測(cè)價(jià)值，并有可能作為腫瘤的凋亡促進(jìn)劑應(yīng)用于臨床。研究表明該基因在胃癌、腎癌、肺癌、宮頸癌、骨關(guān)節(jié)病、白血病[9��14]等許多疾病中表達(dá)明顯下降。

    PDCD5使凋亡的正調(diào)節(jié)分子能夠結(jié)合Caspase��3并體外延長(zhǎng)其半衰期。較多證據(jù)表明PDCD5在腫瘤組織的表達(dá)低于正常組織，PDCD5有可能成為腫瘤、自身免疫病的標(biāo)志或作為一種治療靶點(diǎn)。PDCD5基因的進(jìn)化保守性提示它是具有重要生物學(xué)功能的基因。PDCD5經(jīng)過真核表達(dá)載體導(dǎo)入或大腸桿菌表達(dá)重組蛋白導(dǎo)入多種細(xì)胞后，單獨(dú)不能對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生明顯的影響，但加入誘導(dǎo)凋亡的因素如撤除細(xì)胞因子撤除血清、化療藥物處理、抗FAS抗體處理、射線照射等，均可明顯促進(jìn)其凋亡。這些結(jié)果表明PDCD5是凋亡促進(jìn)劑，而不是凋亡誘導(dǎo)劑[15].

    2.3 胃癌的治療方法

    我國(guó)住院胃癌患者中，Ⅲ、Ⅳ期占50%~60%，此類患者手術(shù)切除率低，獲得根治性切除的比例更少，即便擴(kuò)大切除和淋巴結(jié)清掃范圍，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍然較高，5年生存率一般為30%~50%，治療效果差[16].國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為提高胃癌的手術(shù)切除率、尋求更有效的手術(shù)治療以外的其他治療手段，是胃癌治療手段研究的發(fā)展方向�，F(xiàn)今，胃癌的主要臨床治療手段是以手術(shù)為主的綜合治療，即手術(shù)切除輔以化療、放療、免疫治療等其他治療方法[17].

    3 大蒜素對(duì)胃癌的治療作用

    在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，大蒜素抗胃癌的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在：1）抑制腫瘤細(xì)胞增殖或殺傷腫瘤細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)表明大蒜液可間接或直接損傷癌細(xì)胞染色體的結(jié)構(gòu)，由于染色體的退行性改變從而導(dǎo)致癌細(xì)胞核的退行性改變，最終引起癌細(xì)胞死亡；2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，主要表現(xiàn)在對(duì)端粒酶的影響、對(duì)cyclinD1和P27表達(dá)的影響和對(duì)第二信號(hào)系統(tǒng)cAMP、PKC途徑的影響；3）對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響，以往相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，大蒜素對(duì)傳代培養(yǎng)人胃癌細(xì)胞SGC��7901和BGC��823的生長(zhǎng)均有明顯抑制作用，且呈濃度依賴性，細(xì)胞周期被阻滯在G2/M期；4）對(duì)腫瘤宿主免疫的影響，實(shí)驗(yàn)表明大蒜中含硫化合物大蒜素能促進(jìn)T細(xì)胞激活，并對(duì)抗一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤免疫抑制因子的抑制作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。5）阻斷致癌物N�瞾喯趸�化合物的合成；6）對(duì)幽門螺桿菌的影響；7）抗氧、抗自由基作用；8）與抗腫瘤藥協(xié)同增效；9）抑制胃炎向胃癌的發(fā)展[18].

    臨床上治療胃癌的機(jī)制主要是通過抗癌藥物、化療的治療手段來誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到治療目的。以細(xì)胞凋亡為研究手段，進(jìn)一步探討腫瘤的發(fā)生機(jī)制，開發(fā)新的腫瘤治療方法是控制腫瘤的好途徑。細(xì)胞凋亡（apoptosis），即程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）是在生理或病理?xiàng)l件下，由基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)程序化死亡過程[19].凋亡在胚胎發(fā)育、生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及多細(xì)胞生物防御外在及內(nèi)在傷害方面均起著非常重要的作用�，F(xiàn)已證明，細(xì)胞凋亡的失衡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡受許多基因調(diào)節(jié)，可將與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因大致分為促凋亡基因和抗凋亡基因兩大類。當(dāng)細(xì)胞促凋亡基因活性被抑制和/或抗凋亡基因被激活，使該細(xì)胞不能凋亡而長(zhǎng)期生存，如再加上癌基因和抑癌基因的異常高表達(dá)和/或腫瘤抑制基因活性受抑制，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成[20].凋亡異常與許多疾�。ㄓ绕涫悄[瘤）的形成及發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡控制機(jī)制研究證明，多種基因參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控過程，其中包括了新近發(fā)現(xiàn)的PDCD5基因。

    4 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述，大蒜素具有明顯的殺傷腫瘤、提高免疫力、降低惡性腫瘤的發(fā)病率作用，且其副作用小，療效確切，應(yīng)該倍受關(guān)注。

    目前，應(yīng)用大蒜素對(duì)胃癌細(xì)胞表達(dá)研究已有報(bào)道，但檢測(cè)其對(duì)PDCD5表達(dá)的影響尚未見報(bào)道。我們可以建立實(shí)驗(yàn)加以證明是否PDCD5在胃癌組織中的低表達(dá)是胃癌產(chǎn)生的原因之一，并研究大蒜素對(duì)相關(guān)凋亡基因PDCD5的影響。采用形態(tài)學(xué)觀察方法和RT�睵CR技術(shù)檢測(cè)胃癌細(xì)胞凋亡情況及PDCD5表達(dá)水平的改變，證實(shí)上調(diào)PDCD5表達(dá)對(duì)抑制人胃癌細(xì)胞增生的作用。