林道大會

位于德國南部的林道（Lindau）是一個常住人口只有4000多人的小鎮(zhèn)，2011年6月26日至7月1日這一個星期的時間里，該鎮(zhèn)暫時成為全世界平均智商最高的城市，23名諾貝爾獎獲得者和566名來自世界各地的年輕科學家齊聚林道，回顧生命科學的發(fā)展史，展望健康研究領域的未來。

林道諾貝爾獎獲得者大會始于1950年，今年是第61屆。該會的創(chuàng)始人是兩位林道醫(yī)生，他倆為了讓剛剛從“二戰(zhàn)”中恢復生機的德國生命科學研究界盡快和國際接軌，勸說當時正住在林道附近的一位瑞典伯爵倫納特·伯納多特（LennartBernadotte）入伙，發(fā)起了這個林道大會。伯納多特伯爵的曾祖父就是第一屆諾貝爾獎的頒獎人——瑞典前國王奧斯卡二世，他利用這層關系，與諾貝爾獎委員會達成了合作意向，從此每年都會有20～30名獲獎者接受邀請來到林道，與德國的年輕科學家們進行交流。此后交流的范圍不斷擴大，比如今年來參加大會的年輕科學家一共來自77個國家，其中包括33名來自中國大陸的青年學者和研究生。

林道鎮(zhèn)為大會提供了場地。這個鎮(zhèn)的主體部分是一個坐落在康斯坦茨湖（Constance）中間的小島，該湖位于德國、奧地利和瑞士三國的交界處，長度雖然只有63公里，但平均水深達250米左右，儲水量極大，是周邊數百家企業(yè)以及400萬居民的水源。除此之外，林道還是德國著名的度假勝地，游客們最喜歡泛舟湖上，一邊喝啤酒一邊欣賞湖光山色。這片地方之所以有今天這般美景，最應該感謝的人就是科學家。原來，半個世紀前康斯坦茨湖曾經飽受水污染的困擾，康斯坦茨大學應邀成立了一個專家小組，對湖的結構以及水污染的成分進行了細致的分析，并在此基礎上提出了一整套解決方案，終于把湖水變清了。

科學家治好了湖的病，卻還沒治好人的病。自從上世紀50年代發(fā)現(xiàn)了脫氧核糖核酸（DNA）的雙螺旋結構之后，科學家們便樂觀地預言生命的秘密不久之后將被徹底揭開，困擾人類多年的傳染病、心血管病、神經性疾病和癌癥等等都將成為歷史，人類將進入一個生物工程的時代。但是，半個世紀過去了，艾滋病、心血管疾病和癌癥仍然是人類的三大殺手，阿爾茲海默氏癥和帕金森氏癥等神經系統(tǒng)疾病也依然無解，這是為什么呢？

“生活中的大多數事情都要比我們預想的更加復雜，這已經被歷史多次地證明過了。”瑞士生物學家沃納·阿爾伯（WernerArber）博士在接受本刊記者專訪時說，“回想起當初發(fā)現(xiàn)遺傳密碼的時候，我們認為人類已經了解了生命的所有秘密，現(xiàn)在看來我們完全錯了，研究才剛剛開始呢。”

  ——瑞士生物學家沃納·阿爾伯

阿爾伯出生于1929年，因為發(fā)現(xiàn)了限制性內切酶而獲得了1978年度的諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。這個酶是科學家研究DNA的最重要的工具，正是因為有了它，遺傳工程才終于變成了現(xiàn)實。獲獎后阿爾伯博士把目光轉向了微生物的進化領域，現(xiàn)已基本退休。和他分享諾貝爾獎的美國生物學家漢密爾頓·史密斯（HamiltonSmith）博士至今依然活躍在科研的第一線，目前他在美國科學狂人克雷格·文特爾（CraigVenter）手下做事，負責研制人造生命。今年初，他領導的小組合成出了第一個“人造生命”，曾經引起國內外媒體爭相報道。他在本次林道大會上做了一次演講，向大家描述了合成過程。據他透露，研究人員在這個合成生命（其實就是一個最簡單的細胞生物——支原體）的基因組里加上了一個“水印”，即把美國著名物理學家理查德·費曼（RichardFeynman）的一句名言——“我無法理解我造不出來的東西”以一種特殊的編碼方式加入了基因組。

“我想借用費曼教授的這句名言說明一個道理，那就是要想解開生命的秘密，就必須先把它造出來，并在制造的過程中慢慢學習。”

確實，如果我們仔細審視一下這個所謂的“人造生命”，就能明白生物學研究的瓶頸究竟在哪里。在史密斯博士看來，如果把細胞比喻成一臺計算機的話，那么基因就是這臺計算機的軟件，其余的部分（蛋白質等）就是硬件。史密斯博士用人工合成的方法合成出一套支原體基因組，這就相當于拷貝了一份軟件，但他卻沒有辦法人工制造出一套新的硬件，只能借用另一個自然界早已存在的硬件系統(tǒng)（另一個去掉基因組的支原體）來完成人造生命實驗。

尤其值得注意的是，史密斯博士在拷貝軟件的過程中沒有對其加以太多的修改，而是基本上沿用了大自然原來的設計。也就是說，他對于這套軟件的功能并不十分熟悉。這就是說，如果套用計算機術語的話，這個“人造生命”實驗恰好說明人類對“細胞計算機”的軟件和硬件都不甚了解，只是剛剛學會了如何閱讀并拷貝軟件而已。這就是為什么在人類基因組全序列公布11年之后的今天，科學家們依然沒有搞清人體生理過程的很多基本細節(jié)，尤其是蛋白質與疾病的關系的原因。

“其實我們連基因本身也還沒研究完呢。”阿爾伯博士對本刊記者解釋說，“光是研究人類基因組還不夠，還要了解生活在人體內的各種微生物的基因組，它們和我們之間是互相幫助、互相合作的共生關系，值得好好研究。”

寄生在人身體內的微生物雖然個頭小，但種類繁多，基因組的復雜程度比人本身要高得多，研究難度不亞于人類基因組。當年人類基因組計劃花了10多年的時間，耗資27億美元才宣告完成，可見該項研究的難度極大。好在隨著技術的進步，基因測序的成本有了大幅度下降。2005年出現(xiàn)了第二代DNA測序儀，使用這套設備測量一個人的全部基因組只需5個月的時間，成本也下降到了150萬美元左右。而2008年底第三代測序儀也研制成功了，預計到2012年結束的時候，人類全基因組測序成本將會下降到每人1000歐元以下，這將從根本上改變基因研究的格局。

“費用問題一直是我們這項研究的一個非常大的障礙。”史密斯博士在介紹“人造生命”研究時這樣說道，“2000年時，人工合成一個DNA堿基（相當于基因序列中的字母）需要12美元，太貴了。到2005年時終于降到1.6美元，我們這才開始做實驗�，F(xiàn)在的費用則降到了幾十美分，這就為后續(xù)研究提供了很大的便利。”

不過，一項新技術如果僅僅是太貴的話，還不算太糟糕，真正的麻煩在于，科學家們的很多設想因為缺乏相應的技術手段而無法實現(xiàn)，這一點從諾貝爾獎獲得者奧利弗·史密西斯（OliverSmithies）博士的個人經歷就可以清楚地看出來。他在大會開幕式上為大家講述了他的個人故事，被公認為本次大會最精彩的演講。

——奧利弗·史密西斯

史密西斯博士1925年出生于英國，小時候對無線電和望遠鏡十分著迷，并從此愛上了科學。雖然他是個色盲，但大學時他還是選擇了生理學專業(yè)，后來又去化學系讀書，拿到了生理學和化學雙學士學位。畢業(yè)后他決定投身生物化學，當時這個學科剛剛起步，急需一種分辨大分子量有機分子的技術，此前科學家們只能依靠離心機，效率很低。1954年的一天，史密西斯和媽媽一起在廚房里做飯，他回憶說：“我看著媽媽在做果凍，突然靈光一現(xiàn)，就發(fā)明了凝膠電泳。”史密西斯的回憶引來了臺下陣陣笑聲和掌聲，大家都知道這項技術對于DNA和蛋白質的研究是多么的重要，甚至可以說如果沒有凝膠電泳這項技術的話，生命科學的大爆發(fā)就不會發(fā)生。而如此關鍵的一項發(fā)明，其靈感居然來自廚房，這在21世紀的今天是很難想象的。

史密西斯博士在演講中回顧了上世紀好幾項生物工程領域的重大發(fā)明，從今天的角度來看全都非常簡陋，但在當時卻都是革命性的創(chuàng)新。事實上，生命科學在上世紀后半期的飛速發(fā)展，全都得益于一批新實驗技術的發(fā)明。但是，經過50年的實踐，這些相對簡單的實驗技術的潛力已經快要耗盡了。隨著21世紀的到來，人類真正進入了計算機時代，生命科學領域的下一個大爆發(fā)，也許將首先出現(xiàn)在計算機屏幕上。

生命科學研究的新思路

作為計算機領域的代表人物，微軟創(chuàng)始人比爾·蓋茨也被邀請參加了本次林道大會，因為他創(chuàng)立的梅琳達－蓋茨基金會為提高窮人的健康水平做出了很大的貢獻。“我年輕時很奇怪為什么大家看不出計算機的巨大潛力，不愿相信電腦將會對人類的生活方式帶來革命性的影響。”蓋茨在演講中說，“等我后來成功后走遍世界各地，終于意識到這個世界上還有特別多的窮人，他們距離發(fā)達國家的生活水平相差太遠了。我認為造成這一現(xiàn)象的主要原因就是健康問題，很少有制藥公司愿意為窮人研制新藥，這就需要慈善基金會來填補空白。”

不過，蓋茨對提高人類健康水平所做的最大貢獻很可能來自他所從事的電腦業(yè)，這一點從三位諾貝爾獎獲得者的演講中就可以看出來。

第一位是來自以色列的女化學家阿達·尤納斯（AdaYonath）博士，她因為在核糖體研究領域做出了杰出貢獻而獲得了2009年度諾貝爾化學獎，是迄今為止獲得該獎項的第4位女性。核糖體是一種由核糖核酸（RNA）和蛋白質組成的結構復雜的細胞器，它的功能是將DNA序列轉變成相應的蛋白質，或者通俗地說，是將基因中攜帶的信息翻譯出來。如果把細胞比做計算機的話，核糖體就是最重要的硬件之一。

——以色列化學家阿達·尤納斯

對于普通老百姓來說，大家只需知道一點就夠了：核糖體是很多抗生素的目標靶點。眾所周知，抗生素是對抗細菌感染的最佳武器，但因為細菌可以進化出抗性，人類現(xiàn)有的抗生素正面臨著逐漸失去效力的問題。科學家們正在試圖研制出一批新的抗生素用來對付這些狡猾的細菌，而要想做到這一點，就必須了解抗生素和核糖體之間的相互作用是如何發(fā)生的。問題是，核糖體體積龐大，抗生素卻是小不點兒，其體積通常只有核糖體的三千分之一，這么小的分子是如何把核糖體這個龐然大物擊敗的呢？

“抗生素的竅門就在于它的三維結構非常特殊，正好可以鉆進核糖體的活性位點，將其阻塞。”尤納斯博士在報告中解釋道，“有些細菌進化出了新的核糖體，其活性位點的三維結構改變了，抗生素鉆不進去，于是這些細菌便獲得了抗性。”

尤納斯博士在演講中使用了大量3D動畫進行演示，效果非常好。這項技術非常新，事實上，如果沒有計算機輔助3D技術的幫助，蛋白質三維結構的研究就很難進行下去。

第二位是來自美國的女科學家伊麗莎白·布萊克本（ElizabethBlackburn）博士，她因為發(fā)現(xiàn)了端粒酶而獲得了2009年度諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。這是近10年來該獎最受矚目的一次頒獎，因為布萊克本博士和另外兩位科學家一起證明了染色體端粒的長度與細胞的壽命有直接的關系，而端粒酶能夠延長端粒的長度，很可能就是人類尋找了多年的“長壽藥”。

“我們還發(fā)現(xiàn)，端粒的長度與很多疾病都有關聯(lián)，端粒的縮短會誘發(fā)癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、骨關節(jié)炎和骨質疏松癥等很多與衰老有關的疾病。”布萊克本博士在報告中說，“更有意思的是，初步的統(tǒng)計數據顯示，一個人年輕時受到的心靈創(chuàng)傷，易怒的性格，以及過高的工作和生活壓力等等，都會導致端粒長度縮短。而適當的體育鍛煉，也許會增加端粒酶的活性，延長端粒的長度。”

布萊克本博士強調說，上述結論尚處于假說階段，需要進一步研究，而類似這樣的研究需要很長的時間，以及大量的統(tǒng)計數據，為此她和同事們正在搭建一個信息平臺，準備在世界范圍內收集端粒長度數據，以及至少20年以上的相應的健康信息。如此大規(guī)模的系統(tǒng)研究，如果沒有超強的數據處理能力，是不可能完成的。

——德國的病毒學家哈羅德·豪森

      第三位是來自德國的病毒學家哈羅德·豪森（HaraldHausen）博士，他因為發(fā)現(xiàn)了人乳頭瘤病毒（HPV）和宮頸癌之間的密切關系而獲得了2006年度的諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。這個發(fā)現(xiàn)非常重要，它第一次證明微生物感染可以直接導致癌癥，為癌癥研究開創(chuàng)了新的思路。“目前已知有21%的人類癌癥與某種感染有關，比如乙型和丙型肝炎可導致肝癌，HPV病毒也可能導致陰道癌，以及陰莖癌等。”豪森博士在報告中說，“如果有相應的疫苗，就可以防患于未然。”

豪森博士正在動員各國政府制定相應政策，在全世界實行全民普遍接種HPV疫苗，徹底消滅宮頸癌。

與此同時，他還把注意力放到了結腸直腸癌上。他發(fā)現(xiàn)牛肉消費量和結腸直腸癌的發(fā)病率關聯(lián)度很高，凡是牛排消耗量大的國家，比如阿根廷、澳大利亞、烏拉圭和新西蘭等國家，結腸直腸癌的患病率都非常高。而日本和韓國這兩個國家富裕起來后，牛排消費量直線上升，結腸直腸癌的發(fā)病率也跟著上去了。相比之下，那些常吃雞肉、豬肉或者魚肉的民族就沒有這個問題，雖然這幾種肉類在烹調過程中同樣會產生小分子致癌物質。

“西方人喜歡吃嫩牛排，這種牛排的中間部位幾乎是紅色的，烤肉時的最高溫度一般不超過50℃。”豪森博士解釋道，“而一些病毒在合適的條件下可以耐受80℃的高溫長達30分鐘，所以常吃牛排的人很容易感染病毒。”

這個結論同樣只是一個假說而已，需要大量的流行病學證據支持。與布萊克本面臨的問題一樣，這類研究需要收集大量數據，時間跨度也必須很長，對數據處理能力的要求很高。我們只能耐心等待科學家們的研究成果。

值得注意的是，在后兩個案例中，科學家們并不奢望在理論上有何重大突破，他們只是想通過收集并分析數據，從中發(fā)現(xiàn)一些隱含的規(guī)律。事實上，這正是健康領域的一個新的研究方向，因為科學家們發(fā)現(xiàn)，人類的很多疾病無法歸罪于某個基因，大家曾經堅信不疑的“一個基因對應一種疾病”的模式在很多情況下都不成立，原因就在于很多蛋白質的功能非常復雜，而很多功能也并不是只有一種蛋白質才能完成，于是健康問題更多地表現(xiàn)為一種概率，而不是簡單的因果關系。

“僅僅知道基因序列是不夠的，還必須知道蛋白質是如何工作的。”阿爾伯博士對本刊記者說，“人類基因組計劃完成后，科學界面臨的最大挑戰(zhàn)就是解密蛋白質的功能。”

這么做的最終目的是實現(xiàn)“個人化醫(yī)療”（PersonalizedHealthCare）。林道大會結束后，德意志學術交流中心（DAAD）組織各國記者參觀了歐洲分子生物學實驗室（EuropeanMolecularBiologyLaboratory）、德國癌癥研究中心（GermanCancerResearchCenter）、馬克斯·普朗克生化研究所（Max-PlanckInstituteofBiochemistry）和羅氏（Roche）制藥等德國頂尖的生命科學研究機構，大家異口同聲地認為個人化醫(yī)療是健康研究領域的新方向。

個人化醫(yī)療指的是醫(yī)生按照每個病人的不同情況有針對性地制定醫(yī)療方案。這并不是一個新鮮的概念，比如醫(yī)生們在治療糖尿病時會根據病人的血糖水平開出特定劑量的胰島素，或者在注射青霉素時先試驗一下病人是否過敏。但這些都屬于比較低級的應用，目前大部分醫(yī)生在治療同一類疾病時都只會施用同一種藥物，但越來越多的證據表明，因為基因型的不同，以及其他一些原因，每個人對同一種藥物的反應都是不同的。

根據羅氏制藥公司的統(tǒng)計，治療高血壓的ACE阻斷劑有效率約為10%～30%，治療心力衰竭的Beta阻斷劑的有效率約為10%～25%，治療哮喘的Beta-2拮抗劑有效率約為40%～70%，治療抑郁癥的藥物有效率大約為20%～50%。這些藥物的有效率雖然低，但如果用對了效果非常好。問題在于，醫(yī)生們在用藥前并不知道效果如何，只能在使用后才能知道答案。于是醫(yī)生們只能一個一個地試，這么做不但增加了病人的負擔，給整個醫(yī)療體系帶來不必要的壓力，而且還會增加副作用的風險。

——美國科學家伊麗莎白·布萊克本

更重要的是，這種做法限制了新藥的研發(fā)。如果某種藥只對某類人有效，那么在臨床試驗時，如果不加區(qū)別地招募志愿者，其結果很可能就是無效。如果能通過某種生物標記，比如抗原特性或者基因型來預先知道某種藥的適用范圍，就能避免上述麻煩，把醫(yī)療水平提高到一個新的高度。

這個想法說起來簡單，做起來非常困難，因為科學家們對于很多疾病的發(fā)病機理都沒有弄清楚，不可能做到對癥對人下藥，這就是為什么德國政府一直在大力支持基礎研究的原因。在德國政府的大力支持下，歐洲分子生物學實驗室、德國癌癥研究中心和馬克斯·普朗克研究所等研究機構全都把重點放到了基礎研究上，科學家們完全不必擔心研究成果是否具有實用價值。

從另一個角度講，這正好說明人類對于生命的認識還很膚淺，科學家們還有很長的路要走。