轉(zhuǎn)自：八爪

一、遲到三天的榮譽

2011年10月3日，對于加拿大科學家Ralph Marvin Steinman的家人來說，注定是一個悲喜交加的日子。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院在這一天宣布，Steinman與另兩位分別來自美國和法國的科學家分享了 當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，而萬分遺憾的是，就在消息宣布前三天的9月30日，Steinman教授已經(jīng)與世長辭。由于諾貝爾獎頒發(fā)前并不通知獲獎者， 因此諾獎評委會成員之前都未能聯(lián)系到Steinman教授本人。而消息宣布后，Steinman教授的女兒才在父親的郵箱中發(fā)現(xiàn)了諾獎評委會的電子郵件。 直到此時，大家才知道Steinman已經(jīng)離開了人世，享年68歲。

Steinman教授是一名猶太人，1943年1月14日出生于加國蒙特利爾市。1963年，在麥吉爾大學完成本科學業(yè)后Steinman赴美深造，就讀 于哈佛大學醫(yī)學院，并于1968年獲得醫(yī)學博士學位。隨后Steinman在著名的麻省總醫(yī)院完成了實習和住院醫(yī)師培訓。1970年Steinman來到 洛克菲勒大學，開始投身基礎醫(yī)學研究。

我們所處的世界充斥著各種各樣的微生物、寄生蟲等致病原。因此，免疫系統(tǒng)對于我們來說就尤為重要。漫長的進化歷程鍛煉了我們的免疫機能，使得人體能夠?qū)η?變?nèi)f化的入侵者做出反應。一般來說，免疫反應可分為兩種情形：一種稱之為“固有免疫”，另一種則稱作“適應性免疫”或“獲得性免疫”。2011年的諾貝爾 醫(yī)學獎就分別授予了在這兩個領域內(nèi)作出重要貢獻的三名科學家。美國人Bruce Alan Beutler和法國人Jules A. Hoffmann 的獲獎領域在前者；Steinman的工作則主要在后者。

當有病原體試圖侵入人體時，免疫系統(tǒng)就開始做出反應了。起初，皮膚會對入侵者產(chǎn)生屏障作用，粘膜則可分泌一些抗菌物質(zhì)參與保護。當病原體突破了這些最初的 防線后，結(jié)締組織內(nèi)的某些白細胞和吞噬細胞就進入活躍狀態(tài)，表現(xiàn)為吞噬殺傷功能增強，分泌細胞因子大大增多，誘使感染區(qū)域產(chǎn)生炎癥反應，外觀上來看局部則 會呈現(xiàn)出紅、腫、熱、痛等“發(fā)炎”的特征來。多數(shù)感染會在這些炎癥反應消退后被清除，而上述的這些免疫反應是與生俱來的，因此也被稱為固有免疫反應。

然而，在少數(shù)情況下，某些病原體的生命力非常頑強，固有免疫反應無法將其擊敗，此時就需要人體的另一套反應機制“適應性免疫”來發(fā)揮作用了。參與適應性免 疫的主要是T淋巴細胞和B淋巴細胞，他們能夠通過細胞殺傷，分泌抗體等多種形式來中和或清除入侵者。他們對各種各樣的病原體有著很高的針對性，并且會在一 次反應后留下記憶，當今后再遇到類似的病原體時，適應性免疫反應會變得更快和更高效。這種“獲得性免疫”的特征也是疫苗發(fā)揮作用的原理所在。

 在Steinman等人之前，有關免疫反應的上述過程已經(jīng)被人們所初步了解。不過，參與這些免疫反應的細胞究竟是如何識別入侵者的，兩種免疫反應之間如何 溝通和調(diào)節(jié)的細節(jié)仍屬未知。Steinman的貢獻就在于發(fā)現(xiàn)了一種免疫反應中的“哨兵”——樹突狀細胞（dendritic cell）。1973年，Steinman報告了這種細胞的存在，并指出樹突狀細胞在免疫應答中的獨特地位。

簡單地說，樹突狀細胞的作用，就是“通報敵情”和“發(fā)動戰(zhàn)爭”。病原生物或腫瘤細胞等入侵者之所以能夠引起免疫反應，是由于這些罪犯往往帶有某種異于機體 的特征，醫(yī)學上稱之為“抗原”。而在體內(nèi)游弋的樹突狀細胞的任務，就是發(fā)現(xiàn)并攝取這些特殊抗原，并將其報告給適應性免疫反應的始動者初始T淋巴細胞 （naive T cell）。初始T細胞將調(diào)動其他免疫細胞發(fā)生級聯(lián)反應，最終消滅入侵者。諸如移植排斥，自身免疫病、HIV感染等多個免疫過程均離不開樹突狀細胞的參 與。樹突狀細胞的發(fā)現(xiàn)也為人們對抗疾病提供了新的思路。例如通過激活此類細胞，能夠使免疫系統(tǒng)對某些腫瘤組織產(chǎn)生反應，從而起到抗癌的作用。

樹突狀細胞的模樣：成熟的樹突狀細胞具有很多偽足，形似樹枝，因此得名。

Steinman關于樹突狀細胞的研究起初并沒有得到廣泛認可，然而他并沒有灰心喪氣。扎實的實驗和富有說服力的成果使人們最終認可了樹突狀細胞的抗原提 呈功能和激活T細胞的作用。而關于樹突狀細胞的研究某種程度上也為Steinman本人帶來了益處。2007年，Steinman被診斷患有胰腺癌。在經(jīng) 歷了手術、化療等常規(guī)療法之后，Steinman為自己設計了實驗性的、基于樹突狀細胞的免疫療法。在眾人和他自身的努力下，胰腺癌這種兇猛的癌癥似乎也 暫時低下了頭。要知道，患有胰腺癌的患者術后的平均生存時間通常不會超過一年。

Steinman的成果為該領域開啟了一系列嶄新的研究方向。Steinman本人也早已名揚于世，人們認為他早晚會得到諾貝爾獎。就在Steinman 去世前的一周，他還對自己的女兒開玩笑說，今年的諾貝爾獎即將揭曉，“我認為我應當堅持活到那個時候，因為一旦死了，他們將不會頒獎給一個死人，因此我必 須堅持住”。誰料到此事竟一語成讖。

Steinman辭世的消息給諾貝爾評委會帶來了不大不小的麻煩。早在1974年，諾貝爾基金會條例就已明確規(guī)定諾貝爾獎將不會頒發(fā)給已故的人。 Steinman正屬于這種情況。諾獎評委會委員Sample在英國衛(wèi)報網(wǎng)站上稱，委員會對Steinman的去世“深感震驚”。但由于Steinman 在提名時仍健在，諾獎評委會在查詢條例和緊急磋商后最終決定繼續(xù)頒獎給他。Steinman也成為諾貝爾獎歷史上第三位在去世后獲得該榮譽的人。 Steinman的女兒為此事發(fā)表了一份聲明，文中說：“父親多年的辛苦工作得到了諾貝爾獎的認可，我們非常感動。父親把他的一生獻給了他的工作和他的家 人，他將非常榮幸”。

二、抓住入侵者！——從果蠅到人類

2011諾貝爾醫(yī)學獎金被分為兩個部分，Steinman得到了其中的一半，另一半則由來自美國和法國的兩名科學家分享。而后兩者獲獎的原因，則出于他們在固有免疫領域所取得的成果。

長久以來人們一直想知道，在固有免疫的過程中，細胞究竟是如何識別病原生物的呢？前面已經(jīng)提到，由于有樹突狀細胞充當哨兵的角色，適應性免疫才有了始動的信號。而在與生俱來的固有免疫中，又是誰依靠什么方法抓住和識別入侵者的呢？

1996年，法國科學家Jules Hoffmann在研究低等生物果蠅如何抗感染時有了開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：當一種名為Toll的基因發(fā)生突變時，果蠅對抗真菌感染的能力大大下降了。這說明 Toll基因的表達產(chǎn)物在果蠅抗感染過程中起到重要作用。

                           Jules Hoffmann

兩年后，美國科學家Bruce Beutler在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了類似果蠅Toll基因的突變，并確認這個基因產(chǎn)物受體正是細菌某種結(jié)構(gòu)成分的受體�？偠�言之，這些發(fā)現(xiàn)至少說明了一個問 題：無論是低等生物的果蠅還是高等的哺乳動物，他們抵抗外來病原體入侵的分子機制是類似的。換句話說，Toll基因產(chǎn)物及其類似物正是檢測外來入侵 者的“哨兵”。只是這個哨兵是分子層面的罷了。

                             Bruce Beutler

自從Toll類似物受體（TLR）被發(fā)現(xiàn)后，人們針對固有免疫的研究進入了高潮�，F(xiàn)在，有關TLR的研究已經(jīng)更加深入，在人類和鼠身上，已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了十 數(shù)種TLR，他們分別對應致病微生物的某些特征。這種情況大概類似負責維護社會治安的警察：某些警察負責處理交通違章，有些警察負責抓小偷，有些警察則致 力于緝毒。TLR就是固有免疫細胞表面的哨兵，監(jiān)視著來犯者的一舉一動，并隨時準備發(fā)動細胞做出反應。

時隔15年，諾貝爾醫(yī)學獎終于再次花落免疫學。一個多世紀以來，諾貝爾獎在免疫學方面的表彰已能大致勾勒出這門學科的發(fā)展簡史。免疫反應中“哨兵”的發(fā)現(xiàn)，使我們加深了對自身免疫系統(tǒng)的了解，并能由此開發(fā)出更多更有價值的應用和療法來。疫苗等免疫學成就已經(jīng)深深地改變了人類的疾病史；因此，我們應該完全 有理由對免疫學的未來抱有樂觀的期待。