NCCN即美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network），是由美國最頂尖的21家美國癌癥中心組成的學術(shù)聯(lián)盟。該組織通過文獻回顧、專家共識等對常見惡性腫瘤的診斷、治療進展每年進行更新，“為醫(yī)生和患者提供當前最佳的治療建議，改善和提高腫瘤治療水平”。2006年NCCN首次與中國腫瘤專家合作，推出NCCN中國版。新近2011年第一版NCCN胃癌指南推出，筆者以本文作一解讀，以饗讀者。

    2011年第一版指南的修訂較為廣泛，調(diào)整內(nèi)容包括檢查及分期、病理學分析和HER2檢測、內(nèi)窺鏡分期和治療、圍手術(shù)期輔助治療、支持治療原則以及隨訪等。值得注意的是，本次修訂著重強調(diào)新版TNM分期的采用，增加了內(nèi)窺鏡、病理學分析、HER2檢測和曲妥珠單抗的使用

    強調(diào)采用新版TNM分期

    胃癌的合理分期對綜合治療方案的選擇、療效及預后判斷均具有重要意義。自1977年第1版發(fā)布以來，TNM分期一直是胃癌臨床分期的主要方法之一。自2010年起，美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）及國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的第7版TNM分期標準頒布實施，與2002年第6版TNM分期相比，新版分期系統(tǒng)對腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等判定進行了比較大的調(diào)整，主要內(nèi)容包括如下及表。

    TNM分期：（1）將原T1N1（3～6）M0/T2bN0M0由ⅠB期改為ⅡA期；（2）將原T2aN1（1～2）M0由Ⅱ期改為ⅡA期，原T2bN1（3～6）M0由Ⅱ期改為ⅢA期，原Ⅱ期的其余情況則調(diào)整為ⅡB期；（3）將原T2bN2M0/T3N1（3～6）M0由ⅢA期改為ⅢB期；（4）原ⅢB期調(diào)整為ⅢC期；（5）原Ⅳ期中M0的情況按照T、N的變化分別調(diào)整為ⅡB、ⅢA、ⅢB及ⅢC期，新Ⅳ期僅包括M1.

    新版分期發(fā)布后，有不少學者從不同角度進行驗證。Qiu等對1000例胃癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)第七版NCCN分期在預測5年生存率方面較第六版沒有優(yōu)勢。Ahn等對9998例胃癌患者，使用兩種分期標準，第七版分期中每一期5年生存率都存在統(tǒng)計學差異；進一步對比T2和T3、N1和N2的病例，發(fā)現(xiàn)5年生存率均存在統(tǒng)計學差異；在第六版中處于同一期的病例，采用第七版重新分期，也發(fā)現(xiàn)存在5年生存率的差異。我們認為第七版分期對于胃癌分期和預后判斷更加細化、準確。但相應治療策略的調(diào)整尚需進一步探討。毋庸置疑，本次分期的更新更加體現(xiàn)了個體化治療的趨勢。

    在第七版分期中，對于食管和胃食管結(jié)合部腺癌的分期也進行了修訂：根據(jù)腫瘤侵犯深度（T），淋巴結(jié)情況（N），遠處轉(zhuǎn)移（M）和腫瘤分化級別（G）進行綜合分期。

    T分期  （1）Tis由舊版的上皮內(nèi)癌修改為重度非典型增生或上皮內(nèi)癌。（2）T4，即腫瘤侵犯臨近結(jié)構(gòu)，細分為T4a和T4b.T4a指腫瘤侵犯臨近結(jié)構(gòu)，可以切除，例如侵犯胸膜、心包或縱隔。T4b指腫瘤侵犯臨近結(jié)構(gòu)，無法切除，例如侵犯主動脈、椎體或氣管。

    N分期  區(qū)域淋巴結(jié)定義為頸部淋巴結(jié)到腹部淋巴結(jié)之間的食管周圍淋巴結(jié)。N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1為1～2枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2為3～6枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N3為≥7枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

    M分期  M0定義為無遠處轉(zhuǎn)移，M1定義為遠處轉(zhuǎn)移。

    組織學級別  G1為高分化，G2為中分化，G3為低分化，G4為未分化。

    分期  0期（TisN0M0G1），ⅠA期（T1N0M0G1～2），ⅠB期（T1N0M0G1～2，T2N0M0G1～2）， ⅡA期（T2N0M0G3）， ⅡB期（T3N0M0， T1～2N1M0）， ⅢA期（T1～2N2M0，T3N2M0，T4aN0M0），ⅢB期（T3N2M0），ⅢC期（T4aN1～2M0，T4bM0，N3M0），Ⅳ期（M1）。

    值得注意的是，第七版分期中胃食管結(jié)合部腺癌的分期放在食管癌部分，顯然會引起較大爭議。東西方胃食管結(jié)合部腺癌的差異及亞型分布不同，病因也有較大差異，值得進一步研究。食管鱗癌的分期引入了分化程度（G），提示對腫瘤生物學特性的關(guān)注及今后腫瘤分期的趨勢將會朝向分子分型的趨勢發(fā)展。

    增加了內(nèi)窺鏡的內(nèi)容，中國尚不宜過于積極開展

    在2011年第一版NCCN指南中，強調(diào)了內(nèi)窺鏡在胃癌的診斷、分期、治療和復查中的重要作用。在診斷方面，內(nèi)窺鏡可以確定腫瘤的位置和大小，使用內(nèi)窺鏡鉗取活檢送病理來明確診斷。對于早期胃癌，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)（ESD）是一種有效、創(chuàng)傷小、恢復快的治療方式，現(xiàn)在已經(jīng)成為治療早期胃癌的選擇之一。超聲內(nèi)鏡可以確定腫瘤的侵犯深度（T），發(fā)現(xiàn)胃周腫大淋巴結(jié)（N），是治療前分期的重要檢查方法。通過超聲內(nèi)鏡下細針穿刺活檢還可以確定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于早期胃癌，超聲內(nèi)鏡是確定能否實施EMR或者ESD手術(shù)的必要檢查。對于出血、梗阻的腫瘤患者，可以使用內(nèi)鏡金屬支架置入術(shù)、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)等治療方案，已經(jīng)占據(jù)了與傳統(tǒng)外科手術(shù)治療同等重要的位置。內(nèi)窺鏡在胃癌治療后的隨訪中也有重要作用，通過定期內(nèi)窺鏡檢查，可以及時發(fā)現(xiàn)胃黏膜的異常改變，發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，同時使用超聲內(nèi)鏡，可以大大提高其敏感性。雖然在2011年第一版指南中推薦內(nèi)窺鏡進行分期和治療，但是我國目前早期胃癌比例很低（不到20%）；超聲內(nèi)鏡以及超聲內(nèi)鏡下穿刺活檢在我國也沒有廣泛開展�？紤]到目前我國胃癌發(fā)展現(xiàn)狀，中國專家并不推薦過于積極的內(nèi)窺鏡分期和治療。

    首增病理學檢查和HER2檢測

    在2011年第一版NCCN指南中，首次提出了病理學檢查、報告的規(guī)范形式、放化療治療效果的評估方法和 HER2檢測的方法和相關(guān)的判定標準。

    本指南中增加的新內(nèi)容，將在下文中進行詳述

    手術(shù)切除標本的病理報告格式

    內(nèi)鏡下黏膜切除標本  病理標本報告應包括大體類型、組織學類型、分化程度、侵犯深度、血管侵犯、腫瘤邊緣情況等。指南中還特別指出腸型腫瘤HER2陽性表達率較高，因此區(qū)分腸型和彌漫型腫瘤對于治療是有指導意義的。但是，Lauren分型比較主觀，沒有明確的定義，且在亞洲并未廣泛采用。所以，Lauren分型的確定存在一定困難。

    胃切除標本（未行術(shù)前放化療）  病理報告包括EMR切除標本的內(nèi)容，還要包括腫瘤中心與胃食管交界部的關(guān)系，腫瘤是否跨越胃食管交界部，切除淋巴結(jié)和陽性淋巴結(jié)數(shù)目，強調(diào)切除淋巴結(jié)個數(shù)不少于15枚，以免產(chǎn)生分期偏倚。指南中提到要區(qū)分位于近端胃和跨越胃食管交界部的腫瘤，目的是兩種腫瘤需采用不同標準進行分期。

    胃切除標本（已行放化療）  病理報告除應包括上述內(nèi)容，尚應包含放化療效果的評估。如果放化療以后肉眼未見明確腫瘤存在，必須充分、多點取材確定腫瘤位置。

    治療效果評估

    在本版指南中，首次提出了評估放化療治療效果的標準。指南推薦采用一種在直腸癌中廣泛使用的判定方法，并指出較大的非細胞性粘液池的出現(xiàn)，不應當認為是腫瘤殘存的表現(xiàn)。具體評估方法是：腫瘤退化級別（TRG）分為0～4級。0級是完全反應，未見腫瘤細胞；2級是中度反應，單個細胞或小團腫瘤細胞殘留；3級是微小反應，殘余腫瘤部分纖維化；4級是弱反應，大量腫瘤細胞殘留，對治療沒有反應或反應微弱。

    HER2檢測方法和判定

    在本版指南中，建議不能切除的局部進展期胃癌、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌，考慮使用曲妥珠單抗治療，具體檢測標準和判定方法采用ToGA試驗中的采用方法。ToGA試驗共有3807例進展期胃癌或者胃食管結(jié)合部癌患者進入篩查，其中HER2陽性患者584例，實驗組采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療（5-FU、順鉑、卡培他濱），對照組僅用化療治療。初步結(jié)果顯示試驗組患者的中位生存期從11.1個月延長至13.5個月（P=0.0048， 95%CI 0.60～0.91）。進一步對比研究發(fā)現(xiàn)，對于HER2免疫組化為（+++）/（++）的患者，曲妥珠單抗治療效果更好。因此，本指南中推薦采用免疫組化的檢測方法來檢測HER2表達情況。

    具體判定標準：對于手術(shù)切除標本，0為無反應或10%細胞胞膜染色微弱，（++）為>10%腫瘤細胞胞膜完整（基底膜側(cè)）弱到中度染色，（+++）為>10%腫瘤細胞胞膜完整（基底膜側(cè)）中到強度染色；對于活檢標本，0為在任何細胞中均無反應，（+）為細胞團微弱染色，（++）為細胞團完全（基底膜側(cè)）弱到中度染色，（+++）為細胞團全（基底膜側(cè)）強度染色。判定標準為0和（+）判定為陰性，（+++）判定為陽性，（++）需要加做FISH，才最終確定HER2的表達情況。

    胃癌檢查方面  新版指南推薦用超聲胃鏡判斷新輔助化療的效果。對于早期胃癌患者，在進行ESD或EMR手術(shù)之前，必須行超聲胃鏡來判定腫瘤侵犯深度和淋巴結(jié)情況。不建議將PET/CT作為常規(guī)檢查手段，但是對于懷疑有遠處轉(zhuǎn)移又無明確影像學證據(jù)的病例，可行PET/CT檢查。而對于有遠處轉(zhuǎn)移的胃癌患者，ToGA試驗證實應該行HER2檢測并接受曲妥珠單抗治療。因此，我們也推薦有遠處轉(zhuǎn)移的病例應行HER2檢測。

    幽門螺桿菌（Hp）的處理方面  本版指南刪除了關(guān)于幽門螺桿菌檢測的內(nèi)容。但是在我國，中華醫(yī)學會消化病分會Hp學組于2001～2004年在全國進行了一項涉及全國19個省市39個中心的大規(guī)模Hp流行病學調(diào)查，我國Hp的現(xiàn)癥感染率范圍42%～64%，平均為55%，但存在很大地域差異。感染率最低的地區(qū)是廣東省，為42%，Hp感染率最高地區(qū)是西藏喇嘛為90%.Hp與遠端胃癌的發(fā)病率存在較強相關(guān)性，與近端胃癌也有一定的關(guān)聯(lián)，因此，有必要引起從事胃癌診治人員足夠的重視。

    術(shù)前新輔助治療領(lǐng)域  以紫杉醇聯(lián)合放療的術(shù)前放化療推薦用于無法切除或無法耐受手術(shù)的患者。回顧以往的研究，美國RTOG9904研究術(shù)前以紫杉醇和5-FU聯(lián)合放療治療，病理完全緩解（PCR）率可達26%，D2手術(shù)切除率和R0切除率分別為50%和77%，其治療安全性也得到肯定。近期Stahl等進行Ⅲ期臨床試驗，對比術(shù)前化療和術(shù)前放化療治療效果的差別。研究顯示，對于食管或胃食管結(jié)合部腺癌，術(shù)前放化療組比單純術(shù)前化療組PCR率更高（15.6% vs. 2.0%），放化療組的3年生存率也有優(yōu)勢（47.4% vs. 27.7%，P=0.07）。但是目前對于術(shù)前放化療的意見還不一致。

    術(shù)后輔助治療領(lǐng)域  2011年NCCN指南增加了術(shù)前未行新輔助治療的情況下，術(shù)后輔助治療的治療指南。并指出進展期胃癌（T2以上或N+），術(shù)后可以行紫杉醇聯(lián)合放療的治療方案（Ⅰ級證據(jù)）。對于術(shù)前未行新輔助治療的病例，指南中沒有推薦使用ECF方案進行輔助化療；而術(shù)前接受過治療的病例，本指南建議可以使用ECF或改良方案進行輔助治療（Ⅰ級證據(jù)）。亞洲國家學者主張進展期胃癌行根治性胃癌術(shù)后應行S-1單藥化療。日本ACTS-GC研究結(jié)果顯示，亞洲患者接受D2胃癌根治術(shù)后，聯(lián)合S-1輔助化療，可以有效延長生存期，3年生存率從單純手術(shù)組的70.1%可以提高到80.1%.最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，S-1單藥輔助化療可以提高胃癌術(shù)后患者5年生存率。

    外科治療領(lǐng)域  腹腔鏡探查的作用受到重視。本版指南中建議T3或淋巴結(jié)陽性的腫瘤患者考慮行腹腔鏡探查確定分期，并同時行腹腔沖洗。如果發(fā)現(xiàn)腹腔沖洗液細胞學檢查陽性，則分期為M1，提示預后較差。但是，目前腹腔鏡探查費用較高，在我國開展腹腔鏡探查的中心也不多。因此，進展期胃癌常規(guī)腹腔鏡探查存在一定困難。腹腔鏡探查的同時規(guī)范腹腔沖洗的方式也有待于進一步確定。對于局部轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移是否采用同樣的沖洗方式，沖洗液進行細胞學檢查還是有其他標志物，這些都需要進一步的研究來規(guī)范腹腔沖洗的方式。

    姑息治療后再分期方面  對于無法手術(shù)或者不能耐受手術(shù)的病例接受姑息治療后，需要進行重新分期，我們認為除了常規(guī)行胸片、腹部CT和血液學檢查以外，還建議行超聲內(nèi)鏡，女性患者需行盆腔超聲；如果懷疑有M1，行PET/CT檢查。

    放療領(lǐng)域  NCCN指南增加了調(diào)強放療的治療方式，調(diào)強放療的使用可以在保證靶病灶接受足夠放療劑量的基礎(chǔ)上，盡量避免其他組織器官的損傷。但是，必須要慎重設(shè)計放療計劃，才能達到預期的治療效果。

    綜合治療領(lǐng)域  本版指南提出食管和胃食管結(jié)合部腺癌、鱗癌和胃癌的化療方案可以通用。但是這一觀點我們并不完全同意。考慮到胃食管結(jié)合部腺癌和鱗癌存在許多不同點，我們并不認為兩種腫瘤可以使用通用的化療方案。另外，卡鉑在胃癌治療中的作用也缺乏有力的證據(jù)證實。因此對于胃癌綜合治療的最佳方案，我們還需要進一步的試驗和研究。

    最佳支持治療領(lǐng)域  其目的是預防和減輕患者的病痛，并使患者盡可能獲得最佳的生活質(zhì)量，對于胃癌患者來說，合理的干預措施可能延長其生存期，因此已成為胃癌治療中非常重要的組成部分。本版指南在吸收相關(guān)研究的最新進展的基礎(chǔ)上新增“胃癌最佳支持治療原則”，從而對指南中提及的最佳支持治療給出了具體的推薦。

    出血的處理  本版指南尤其強調(diào)了多學科聯(lián)合的綜合支持治療的重要性。而對于梗阻的患者，內(nèi)窺鏡下放置自擴性金屬支架（SEMS）被置于與傳統(tǒng)外科手術(shù)治療同等重要的位置，一項系統(tǒng)性回顧分析表明對于預期壽命較短的患者SEMS可獲得更有利的結(jié)果，而胃空腸吻合則更適于預期生存期較長的患者。

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