（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）約占小兒急性白血病的25%左右，可發(fā)生于任何年齡，無明顯年齡的發(fā)病高峰，男女之間無差異。

形態(tài)學分型

1986年天津召開的白血病分類分型討論會，將ANLL分為七型，診斷標準如下：

（1）急性粒細胞白血病未分化型（M1）骨髓中原粒細胞（I+Ⅱ型）≥90%（非紅系細胞），早幼粒細胞很少，中性中幼粒細胞以下階段不見或罕見。

（2）急性粒細胞白血病部分分化型（M2）分兩個亞型，①M2a:骨髓中原粒細胞（I+Ⅱ型）>30～<90%（非紅系細胞），單核細胞<20%，早幼粒細胞以下階段>10%；②M2b:骨髓中異常原始及早幼粒細胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細胞>30%。

（3）急性顆粒增多的早幼粒細胞白血?。∕3）骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，>30%（非紅系細胞），其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞謨蓚€亞型，①粗顆粒型（M3a）：嗜苯胺藍顆粒粗大，密集甚或融合；②細顆粒型（M3b）：嗜苯胺藍顆粒密集而細小。

（4）急性粒-單核細胞白血?。∕4）依原粒和單核細胞系形態(tài)不同，可包括下列四種亞型：①M4a:原始和早幼粒細胞增生為主，原幼單和單核細胞>20%（非紅系細胞）；②M4b:原、幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞>20%（非紅系細胞）；③M4c:原始細胞既具粒系，又具單核細胞系形態(tài)特征者>30%；④M4ED：除上述特點外，有粗大而圓的，嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細胞，占5～30%。

（5）急性單核細胞白血病（M5）分兩個亞型：①未分化型（M5a）：骨髓中原始單核細胞（I+Ⅱ型）（非紅系細胞）≥80%；②部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚細胞>30%（非紅系細胞）；原單核細胞（I+Ⅱ型）<80%。

（6）紅白血?。∕6）骨髓中紅細胞系>50%，且常有形態(tài)學異常的原始粒細胞（I+Ⅱ型），（或原始十幼單核細胞）>30%；血片中原粒（I+Ⅱ型）（或原單）細胞>5%，骨髓非紅系細胞中原粒細胞（或原始十幼單核細胞）>20%。

（7）巨核細胞白血病（M7）外周血有原巨核（小巨核）細胞；骨髓中原巨核細胞>30%。原巨核細胞有組化電鏡或單克隆抗體證實；骨髓造血細胞少時往往“干抽”，活檢有原始和巨核細胞增多，網(wǎng)狀纖維增加。

ANLL的組織化學染色特征見表33-10。

表-10 ANLL組織化學染色與FAB分型的關系

組化染色 FAB分型

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

糖原 - - - - - + +/-

蘇丹黑 + + + +/- - - -

過氧化物酶 + + + +/- - - -

氯醋酸酯酶 + + + +/- - - +/-

非特異性脂酶 + + + +/- + + +/-

氟化鈉抑制 - - - +/- + - +/-

免疫學分型

ANLL的分型主要依靠形態(tài)學（包括細胞化學）來區(qū)分。免疫學分型的研究進展較ALL慢，主要用于ANLL與ALL的區(qū)別。在髓系細胞的分化過程中，CD34出現(xiàn)于粒系-單核系祖細胞（granulocyte-macrophage progenitor cell，CFU-GM），分化至原始粒細胞階段消失。CD33、CD13見于髓系分化的全過程。HLA-DR存在于CFU-GM和各期單核細胞。幼稚及成熟期粒、單核細胞表面出現(xiàn)CD11b，粒系表達CD15，單核細胞表達CD14。 紅系祖細胞（BFU-E、CFU-E）表達血型糖蛋白A。巨核細胞系表達Ⅱb/Ⅲa/Ib。ANLL的免疫標志見表33-11。一般來說，ANLL的免疫學分型與FAB分型無明顯相關，但少數(shù)類型有一定相關，如M4/M5表達CD14，M3缺乏HLA- DR抗原。

MIC分型

1986年9月，第二屆國際MIC研究協(xié)作組制定了ANLL的MIC分類標準。首先根據(jù)細胞形態(tài)、細胞化學染色及免疫學標志區(qū)分ANLL與ALL（表33-12）。

表-11 急性非淋巴細胞白血病FAB分型與膜標志

抗體 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

HLA-DR + + － + + +/－ +/－

CD34 + +/－ － +/－ +/－ － +/－

CD33 + + + + + +/－ +/－

CD13 +/－ + + + + － 未報告

CD14 － +/－ － + + － 未報告

CD15 － + +/－ + + +/－ 未報告

血型糖蛋白A － － － － － + －

血小板Gp Ⅱb/Ⅲ － － － － － － +

a/Ib（J15、AN51，C17）

表12 細胞系列標志（Second MIC，1988）

粒 系 單 核 系 紅 系 巨核系 B細胞系 T細胞系

過氧化酶（Pox） 血型糖蛋白A2） 血小板糖蛋白 SmIg3） CD5

CD34 ANAE±F1） Ⅱb/Ⅲa/Ib CyIg4） CD3

CD13 CD34 Spectrin CD19 CD25）

CD13 CD20 CD75）

CD14

1）ANAE±F=α-萘酚醋酸酯酶±氟化物抑制

2）血型糖蛋白A=GlycophorinA

3）SmIg=細胞表面免疫球蛋白

4）CyIg=細胞漿免疫球蛋白

5）CD2，CD7尚可在少數(shù)AML的細胞上表達

ANLL的特異染色體改變較ALL多見，常有獨立的預后價值。根據(jù)染色體異常是否與形態(tài)學相關，分為兩大類：

（1）與形態(tài)學相關的特異性染色體異常（表33-13）。

（2）與形態(tài)學無相關的染色體異常（表33-14）。

臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴重的出血和DIC。牙齦腫脹多見于M5型。皮膚浸潤較ALL多見，常見于M5型，且多發(fā)生于一歲以內的嬰兒。綠色瘤多見于M1、M2型。約10%～20%的病人在初診時即出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)白血病，以M4、M5型多見，尤以小于1歲的M5型多見。

表13 AML的MIC分類：核型-形態(tài)相關性（Second MIC，1988）

核型改變 頻率

（%） FAB亞型 建議的MIC命名

t（8；21）（q22；q22） 12 M2 M2/t（8；21）

t（15；17）（q22；q12） 10 M3 M3/t（15；17）

t/（del（11）（q23） 6 M5a（M5b，M4） M5a/t（11q）

inv/del（16）（q22） 5 M4Eo M4Eo/inv（16）

t（q;22）（q34;q11） 3 M1（M2） M1/t（9；22）

t（6;9）（p21-22;q34） 1 M2或M4伴嗜堿細胞增多 M1/t（6；9）

inv（3）（q21q26） 1 M1（M2，M4，M7）伴血小板增多 M1/inv（3）

t（8；16）（p11；p13） <0.1 M5b伴吞噬細胞增加 M5b/t（8；16）

t/del（12）（p11-13） <0.1 M2伴嗜堿細胞增多 M2Baso/t（12p）

+4 <0.1 M4（M2） M4/+4

1）此欄括號內示較少相關

表14 AML的MIC分類：沒有特異形態(tài)

相關的染色體異常（Second MIC，1988）

核型改變 頻率（%） 建議的MIC命名

十8 8 M？/+8

-7 4 M？/-7

7q- 3 M？/7q-

5q- 3 M？/5q-

-y 1 M？/-Y

+21 1 M？/十21

9q- <0.1 M？/9q-

i（17q） <0.1 M？/i（17q）

20q- <0.1 M？/20q-

+22 <0.1 M？/+22

貧血多為正細胞正色素性，多有血小板減少。約20%的患兒白細胞總數(shù)>100×109/L，以<1歲的患兒多見。全血減少多見于M，型或由骨髓增生異常綜合征（MDS）轉變的白血病。

周圍血及骨髓中除幼稚細胞增多外，幼稚粒細胞中可見到Auer小體，還可以見到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細胞的特殊顆粒釋放運載VitB12的蛋白增多，血漿VitB12和運鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F（HbF）和H（HbH）多增高。末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）多為陰性。

治療

1．化療 化療原則與ALL相仿，分為①誘導緩解治療；②鞏固治療；③維持治療；④庇護所預防。

盡管ANLL的化療有很大改進，但治療效果遠不如ALL。目前治療方案不統(tǒng)一，差異較大。一般認為療效較好的方案是蒽環(huán)類與Ara-C的聯(lián)合應用。其他常用的藥物有三尖杉酯堿、6-TG阿霉素（Adr）、阿克拉霉素（ACR）、去甲氧基柔紅霉素（IDA）、米托蒽醌（NVT）、表鬼臼類（VP16，VM26）、氨苯吖啶（AMSA）等。

（1）誘導緩解治療 常用的方案有：

①DA方案：DNR 40mg/（m2·d），靜脈注射，第1～3天；Ara-C 100～200mg/（m2·d），靜脈注射或肌肉注射，12小時一次，第1～7天。

②HA方案：H（高三尖酯堿）4～6mg/（m2·d），靜脈注射，第1～7天；Ara-C用法同DA方案。

③DAT（或HAT）方案：6-TG75mg/（m2·d），口服，第1～7天；其余同DA（或HA）方案。

④DAE方案：DNR 20mg/（m2·d），靜脈注射，第1～4天及15～18天；Ara-C 150mg/（m2·d），肌肉注射，12小時一次，第1～4天及15～18天；VP16 100～150mg/（m2·d），靜脈注射，第1～4及15～18天。

⑤HOAP方案：高三尖杉酯堿4～6mg/（m2·d），靜脈注射，第1～7天；VCR 2mg/m2，靜脈注射，第1天；Ara-C 100mg/（m2·d），肌肉注射，12小時一次，第1～5天；強的松40mg/（m2·d），口服，每日2次，第1～7天。

一般首選DA方案，多數(shù)病人用一個療程即可獲得緩解。M4，M5可首選DAE方案?；煹?0～14天骨髓穿刺。如原始加早幼細胞≥20%，骨髓增生活躍，即可開始第二個療程。兩個療程間隔2～3周。若應用兩個療程后原始加早幼細胞仍≥20%，則應更換其它方案。

M3的誘導分化治療 誘導分化治療是指應用能夠促進白血病細胞分化成熟或能夠調節(jié)白血病細胞表型以增強其對藥物敏感性的誘導分化劑。目前應用最有效的是用全反式維甲酸（ATRA）治療急性早幼粒細胞白血?。∕3型），ATRA已成為M3型白血病誘導緩解的首選藥物。用法為45～80mg/m2/d，口服，直至緩解。CR率可達到80%左右。緩解后必須加用聯(lián)合化療進一步強化治療，或RA與化療交替應用直至停藥，否則容易復發(fā)。

（2）鞏固治療 目前認為早期強化，采用更大劑量，應用患者以前未用過的新藥是緩解后治療的關鍵。主要方法是大劑量Ara-C（HD-Ara-C 2g/m2/d，靜脈注射）聯(lián)合蒽環(huán)類、胺苯吖啶、米托蒽醌、表鬼臼素等藥物進行強烈序貫治療，或與有效的誘導方案交替應用，每個療程4周，共6個療程（即半年）。

（3）維持治療 選用COAP、HA、DA、TA中的三個方案，定期序貫治療。第一年每2個月一個療程，第二年每3個月一個療程。至2～21/2年停藥。或用鞏固治療方案維持1～2年。

（4）庇護所預防

方法見ALL。

（5）難治與復發(fā)病例的治療 盡管AN-LL的化療方案近年來有較大進展，但復發(fā)率仍很高，長期無病生存率僅35%左右，多數(shù)病人最終死于耐藥白血病。

耐藥白血病產生的原因可能為：①原發(fā)耐藥，即原來存在于體內的耐藥細胞亞群因敏感細胞被選擇性殺傷而涌現(xiàn)；②繼發(fā)耐藥，即由于藥物治療誘導細胞特性改變，導致耐藥性的產生。目前多數(shù)學者認為，白血病復發(fā)主要是由原發(fā)性耐藥的白血病細胞亞群所引起。

治療方案較多，但治療原則是：①應用與常用藥物作用機制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、5-氮雜胞苷、去甲氧柔紅霉素等；②加大劑量；③應用無交叉耐藥的現(xiàn)有藥物的新組合方案。對于停藥復發(fā)者仍可采用原治療方案。

2．骨髓移植 ANLL復發(fā)率高，因此大多數(shù)人主張如有條件應在第一次緩解（CR1）后進行骨髓移植。此時進行BMT治愈率高，復發(fā)率較低；由于身體狀況尚可，耐受性強，死于并發(fā)癥者較少，BMT以異基因骨髓移植（allogeneic BMT，allo-BMT）效果最好。CR1進行allo-BMT，其5年無病生存率可達50%左右，第二次緩解（CR2）后進行BMT，5年無病生存率亦可達30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以廣泛開展。自體骨髓移植（autologous BMT，auto-BMT）用于沒有合適HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進行體外凈化處理，低溫保存，再對患兒進行預處理，盡可能殺傷體內的MRLC，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復發(fā)率較高。

預后

預后較ALL差。一般認為，白細胞總數(shù)<20×109/L者預后較好。年齡<1歲，尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預后多不佳。合并CNSL者多預后不良。預后與亞型有關，M3型預后較好，M5、M6、M，型以及繼發(fā)于MDS者預后較差。