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鏈霉素的發(fā)現

2012-12-11 14:58 醫(yī)學教育網
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1945年,弗萊明、弗洛里、錢恩三人分享諾貝爾醫(yī)學獎,這是為了表彰他們發(fā)現了有史以來第一種對抗細菌傳染病的靈丹妙藥——青霉素。但是青霉素對許多種病菌并不起作用,包括肺結核的病原體結核桿菌。肺結核是對人類危害最大的傳染病之一,在進入20世紀之后,仍有大約1億人死于肺結核,包括契訶夫、勞倫斯、魯迅、奧威爾這些著名作家都因肺結核而過早去世。世界各國醫(yī)生都曾經嘗試過多種治療肺結核的方法,但是沒有一種真正有效,患上結核病就意味著被判了死刑。即使在科赫于1882年發(fā)現結核桿菌之后,這種情形也長期沒有改觀。青霉素的神奇療效給人們帶來了新的希望,能不能發(fā)現一種類似的抗生素有效地治療肺結核?

果然,在1945年的諾貝爾獎頒發(fā)幾個月后,1946年2月22日,美國羅格斯大學教授賽爾曼·瓦克斯曼(Selman A. Waksman)宣布其實驗室發(fā)現了第二種應用于臨床的抗生素——鏈霉素,對抗結核桿菌有特效,人類戰(zhàn)勝結核病的新紀元自此開始。和青霉素不同的是,鏈霉素的發(fā)現絕非偶然,而是精心設計的、有系統(tǒng)的長期研究的結果。和青霉素相同的是,這個同樣獲得諾貝爾獎的發(fā)現,其發(fā)現權也充滿了爭議。

瓦克斯曼是個土壤微生物學家,自大學時代起就對土壤中的放線菌感興趣,1915年他還在羅格斯(Rutgers)大學上本科時與其同事發(fā)現了鏈霉菌——鏈霉素就是在后來從這種放線菌中分離出來的。人們長期以來就注意到結核桿菌在土壤中會被迅速殺死。1932年,瓦克斯曼受美國對抗結核病協(xié)會的委托,研究了這個問題,發(fā)現這很可能是由于土壤中某種微生物的作用。1939年,在藥業(yè)巨頭默克公司的資助下,瓦克斯曼領導其學生開始系統(tǒng)地研究是否能從土壤微生物中分離出抗細菌的物質,他后來將這類物質命名為抗生素。

瓦克斯曼領導的學生最多時達到了50人,他們分工對1萬多個菌株進行篩選。1940年,瓦克斯曼和同事伍德魯夫(H. B. Woodruff)分離出了他的第一種抗生素——放線菌素,可惜其毒性太強,價值不大。1942年,瓦克斯曼分離出第二種抗生素——鏈絲菌素。鏈絲菌素對包括結核桿菌在內的許多種細菌都有很強的抵抗力,但是對人體的毒性也太強。在研究鏈絲菌素的過程中,瓦克斯曼及其同事開發(fā)出了一系列測試方法,對以后發(fā)現鏈霉素至關重要。

鏈霉素是由瓦克斯曼的學生阿爾伯特·薩茲(Albert Schatz)分離出來的。1942年,薩茲成為瓦克斯曼的博士研究生。不久,薩茲應征入伍,到一家軍隊醫(yī)院工作。1943年6月,薩茲因病退伍,又回到了瓦克斯曼實驗室繼續(xù)讀博士。薩茲分到的任務是發(fā)現鏈霉菌的新種。在地下室改造成的實驗室里沒日沒夜工作了三個多月后,薩茲分離出了兩個鏈霉菌菌株:一個是從土壤中分離的,一個是從雞的咽喉分離的。這兩個菌株和瓦克斯曼在1915年發(fā)現的鏈霉菌是同一種,但是不同的是它們能抑制結核桿菌等幾種病菌的生長。據薩茲說,他是在1943年10月19日意識到發(fā)現了一種新的抗生素,也即鏈霉素。幾個星期后,在證實鏈霉素的毒性不大之后,梅奧診所的兩名醫(yī)生開始嘗試將它用于治療結核病患者,效果出奇的好。1944年,美國和英國開始大規(guī)模的臨床試驗,證實鏈霉素對肺結核的治療效果非常好。它隨后也被證實對鼠疫、霍亂、傷寒等多種傳染病也有效。與此同時,瓦克斯曼及其學生繼續(xù)研究不同菌株的鏈霉菌,發(fā)現不同菌株生產鏈霉素的能力也不同,只有4個菌株能夠用以大規(guī)模生產鏈霉素。1946年,薩茲博士畢業(yè),離開了羅格斯大學。在離開羅格斯大學之前,薩茲在瓦克斯曼的要求下,將鏈霉素的專利權無償交給羅格斯大學。薩茲當時以為沒有人會從鏈霉素的專利獲利。但是瓦克斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意識到鏈霉素將會成為重要的藥品,從而會有巨額的專利收入。但是根據他和默克公司在1939年簽署的協(xié)議,默克公司將擁有鏈霉素的全部專利。瓦克斯曼擔心默克公司沒有足夠的實力滿足鏈霉素的生產需要,覺得如果能讓其他醫(yī)藥公司也生產鏈霉素的話,會使鏈霉素的價格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的協(xié)議。奇怪的是,默克公司竟然慷慨地同意了,在1946年把鏈霉素專利轉讓給羅格斯大學,只要求獲得生產鏈霉素的許可。羅格斯大學將專利收入的20%發(fā)給瓦克斯曼。

三年以后,薩茲獲悉瓦克斯曼從鏈霉素專利獲得個人收入,并且合計已高達35萬美元,大為不滿,向法庭起訴羅格斯大學和瓦克斯曼,要求分享專利收入。1950年12月,案件獲得庭外和解。羅格斯大學發(fā)布聲明,承認薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現者。根據和解協(xié)議,薩茲獲得12萬美元的外國專利收入和3%的專利收入(每年大約1.5萬美元),瓦克斯曼獲得10%的專利收入,另有7%的專利?入由參與鏈霉素早期研發(fā)工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿將其專利收入的一半捐出來成立基金會資助微生物學的研究。

用現在流行的話來說,薩茲的這種做法破壞了行業(yè)潛規(guī)則,雖然贏得了官司,卻從此難以在學術界立足。他申請了50多所大學的教職,沒有一所愿意接納一名“訟棍”,只好去一所私立小農學院教書。雖然在法律上薩茲是鏈霉素的共同發(fā)現者,但是學術界并不認帳。1952年10月,瑞典卡羅林納醫(yī)學院宣布將諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予瓦克斯曼一個人,以表彰他發(fā)現了鏈霉素。薩茲通過其所在農學院向諾貝爾獎委員會要求讓薩茲分享殊榮,并向許多諾貝爾獎獲得者和其他科學家求援,但很少有人愿意為他說話。當年12月12日,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎如期頒給了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在領獎演說中介紹鏈霉素的發(fā)現時,不提薩茲,而說“我們”如何如何,只在最后才把薩茲列入鳴謝名單中。瓦克斯曼在1958年出版回憶錄,也不提薩茲的名字,而是稱之為“那位研究生”。

瓦克斯曼此后繼續(xù)研究抗生素,一生中與其學生一起發(fā)現了20多種抗生素,以鏈霉素和新霉素最為成功。瓦克斯曼于1973年去世,享年85歲,留下了500多篇論文和20多本著作。

薩茲則從此再也沒能到的實驗室從事研究,1960年代初連工作都找不到,只得離開美國去智利大學任教。1969年他回到美國,在坦普爾大學任教,1980年退休,2005年去世,享年84歲。

薩茲對鏈霉素的貢獻幾乎被人遺忘了。他是在退休以后才逐漸又被人想起來。這得歸功于英國謝菲爾德大學的微生物學家米爾頓·威恩萊特(Milton Wainwright)。1980年代,威恩萊特為了寫一本有關抗生素的著作,到羅格斯大學查閱有關鏈霉素發(fā)現過程的檔案,第一次知道薩茲的貢獻,為此做了一番調查,并采訪了薩茲。威恩萊特寫了幾篇文章介紹此事,并在1990年出版的書中講了薩茲的故事。此時瓦克斯曼早已去世,羅格斯大學的一些教授不必擔心使他難堪,也呼吁為薩茲恢復名譽。為此,1994年鏈霉素發(fā)現50周年時,羅格斯大學授予薩茲獎章。在為薩茲的被忽略而鳴不平的同時,伴隨著對瓦克斯曼的指責。例如,英國《自然》在2002年2月發(fā)表的一篇評論,就舉了鏈霉素的發(fā)現為例說明科研成果發(fā)現歸屬權的不公正,薩茲才是鏈霉素的真正發(fā)現者。2004年,一位當年被鏈霉素拯救了生命的作家和薩茲合著出版《發(fā)現薩茲博士》,瓦克斯曼被描繪成了侵吞薩茲的科研成果,奪去鏈霉素發(fā)現權的全部榮耀的人。

瓦克斯曼是否侵吞了薩茲的科研成果呢?判斷一個人的科研成果的最好方式是看論文發(fā)表記錄。1944年,瓦克斯曼實驗室發(fā)表有關發(fā)現鏈霉素的論文,論文第一作者是薩茲,第二作者是E.布吉(E. Bugie),瓦克斯曼則是最后作者。從這篇論文的作者排名順序看,完全符合生物學界的慣例:薩茲是實驗的主要完成人,所以排名第一,而瓦克斯曼是實驗的指導者,所以排名最后??梢娡呖怂孤⑽丛谡撐闹新駴]薩茲的貢獻。他們后來發(fā)生的爭執(zhí)與交惡,是因為專利分享而起,與學術貢獻的分享無關。

那么,諾貝爾獎只授予瓦克斯曼一人,是否恰當呢?瓦克斯曼和薩茲誰是鏈霉素的主要發(fā)現者呢?鏈霉素并非薩茲一個人用了幾個月的時間發(fā)現的,而是瓦克斯曼實驗室多年來系統(tǒng)研究的結果,主要應該歸功于瓦克斯曼設計的研究計劃,薩茲的工作只是該計劃的一部分。根據這一研究計劃和實驗步驟,鏈霉素的發(fā)現只是早晚的事。薩茲只是執(zhí)行瓦克斯曼研究計劃的一個勞力而已。換上另一個研究生,同樣能夠發(fā)現鏈霉素,實際上后來別的學生也從其他菌株發(fā)現了鏈霉素。瓦克斯曼最大的貢獻是制定了發(fā)現抗生素的系統(tǒng)方法,并在其他實驗室也得到了應用,因此被一些人視為抗生素之父。

所以,鏈霉素的發(fā)現權應該主要屬于實驗項目的制定和領導者(也即導師),而具體執(zhí)行者(也即學生)是次要的。這其實也是諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā)慣例,并非鏈霉素的發(fā)現才如此,其他獲得諾貝爾獎的生物學成果,通常只頒發(fā)給實驗的領導者,而具體做實驗的學生很少能分享。薩茲顯然也知道這一點,所以在后來一直強調是他勸說瓦克斯曼去研究抗結核桿菌的抗生素,試圖把自己也當成是實驗項目的制定者。但是這不符合歷史事實,因為在薩茲加入瓦克斯曼實驗室之前,瓦克斯曼實驗室已在測試抗生素對結核桿菌的作用了。

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