1.合理應(yīng)用抗生素的概念

　　合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則。

　　正常情況下，大多數(shù)新啟用抗生素在若干年內(nèi)都會(huì)因病菌產(chǎn)生耐藥性而失去原有效力，然而不正確的使用，更加重了耐藥細(xì)菌的急劇增長。由于抗生素在臨床上應(yīng)用量大、品種多、更新快、各類藥品之間相互關(guān)系復(fù)雜，聯(lián)合用藥日趨增多，預(yù)防用藥日趨廣泛。因此臨床上抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及耐藥性仍逐年上升勢頭。

　　合理使用抗生素需具體病人具體分析，制定出個(gè)體化治療方案。沒有一個(gè)固定方案可在不同情況下套用。筆者認(rèn)為合理選用與合理用藥是合理使用抗生素的兩個(gè)至關(guān)重要的問題。

　　2.抗生素的臨床選擇

　　2.1首先要掌握抗生素的抗菌譜各種抗生素都有不同的作用特點(diǎn)，因此所選的藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)，否則就無的放矢，既浪費(fèi)錢財(cái)，又延誤病情。

　　2.2根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素如我院1997年1月1日至1997年3月31日的臨床標(biāo)本中分離出主要病原菌1841株，其中肺炎克雷伯氏菌429株，硝酸鹽陰性桿菌307株，大腸埃希氏菌306株，金黃色葡萄球菌284株，銅綠假單胞菌326株，陰溝腸桿菌189株。其藥敏試驗(yàn)情況：

　　肺炎克雷伯氏菌對(duì)氨芐青霉素、氨曲南和羧芐青霉素耐藥率較高，分別為89.3%、86.7%和76.2%；對(duì)氧氟沙星、泰能、舒普森敏感率最高，均為100%；其次是頭孢哌酮和丁胺卡那，敏感率均為96.8%.

　　金黃色葡萄球菌對(duì)交沙霉素、青霉素、復(fù)方新諾明、紅霉素耐藥率較高，分別為87.5%，86.7%，86.7%，84.7%；對(duì)萬古霉素敏感率為100%，對(duì)丁胺卡那的敏感率為81.8%.

　　銅綠假單胞菌對(duì)西力欣、先鋒霉素Ⅴ號(hào)耐藥率均為100%，其次對(duì)氯霉素、卡那霉素的耐藥率，分別為91.2%、87.5%；對(duì)環(huán)丙沙星、舒普森的敏感率最高，均為100%，對(duì)丁胺卡那、頭孢哌酮、復(fù)達(dá)欣的敏感率，分別為93.5%、88.9%、83.9%.

　　以上調(diào)查為臨床合理應(yīng)用抗生素提供了可靠的依據(jù)。

　　2.3根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素。對(duì)于早期金葡球菌敗血癥，頭孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時(shí)應(yīng)選用頭孢唑啉。

　　2.4根據(jù)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素。

　　2.4.1吸收過程口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、頭孢唑啉、頭孢立新、阿莫西林、利福平等；青霉素類易被胃酸破壞；氨基甙類、頭孢菌素類的大多數(shù)品種、萬古霉素，口服吸收甚少。近年一些新的長效口服抗生素如新型頭孢霉素（Cefprozil、Cefpodoxime、Carbaceplem）、新大環(huán)內(nèi)酯類（Clarithromycin、Azithromycin）；還有第4代喹諾酮類：妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等抗菌譜廣、活性強(qiáng)、組織滲透性好的品種上市。

　　2.4.2分布不同的抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同，氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種在骨組織中可達(dá)較高濃度。在治療骨感染時(shí)可選用上述骨濃度高的抗菌藥物。有些藥物對(duì)血腦屏障的穿透性好，在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50%～100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑等均屬此類；抗菌藥物可穿透血～胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，透過胎盤較多的抗菌藥物有氨芐青霉素、氯霉素、呋喃妥因、青霉素G、磺胺類、四環(huán)素類。因此妊娠期盡量避免應(yīng)用氨基甙類抗生素，因?yàn)榭蓳p及胎兒第八對(duì)顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼受損。

　　總之，抗生素的療效和不良反應(yīng)，關(guān)鍵是能否在一定時(shí)間內(nèi)在靶組織達(dá)到足夠的藥物濃度即MIC，同時(shí)要根據(jù)分布情況，找到合適的給藥方式，以避免對(duì)其他器官的毒害，尤其是肝、腎等組織。以下因素嚴(yán)重影響藥物分布至靶組織：生理屏障如血腦屏障、胎盤屏障；病理屏障：包裹性感染如心包感染等；藥物劑型及其理化性質(zhì)；血漿蛋白結(jié)合率；細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)方式等。

　　2.4.3排泄在尿路感染時(shí)多種抗菌藥物均可應(yīng)用，但最好選擇毒性小、使用方便、價(jià)格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等。紅霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排出體外，因此膽汁濃度高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍或數(shù)十倍；病情較重的膽系感染，可選擇廣譜青霉素類與氨基甙類聯(lián)合應(yīng)用，等等。

　　2.4.4代謝多數(shù)抗菌藥物可在體內(nèi)代謝，如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性；頭孢噻肟在體內(nèi)代謝生成去乙酰頭孢噻肟與藥物原形共同存在于體內(nèi)，去乙酰頭孢噻肟亦具抗菌活性。

　　3.抗生素使用原則

　　3.1嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，凡屬可用可不用者盡量不用，而且除考慮抗生素的抗菌作用的針對(duì)性外，還必須掌握藥物的不良反應(yīng)，體內(nèi)過程與療效關(guān)系。

　　3.2發(fā)熱原因不明者不宜采用抗生素。

　　3.3病毒性感染的疾病不用抗生素。

　　3.4盡量避免抗生素的外用（如皮膚）。

　　3.5嚴(yán)格控制預(yù)防用抗生素的范圍在下列情況下可預(yù)防治療：風(fēng)濕熱病人，定期采用青霉素G，以消滅咽部溶血性鏈球菌，防止風(fēng)濕復(fù)發(fā)；風(fēng)濕性或先天性心臟病進(jìn)行手術(shù)前后用青霉素G或其它適當(dāng)?shù)目股兀苑乐箒喖毙约?xì)菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生；感染灶切除時(shí)，依據(jù)病菌的敏感性而選用適當(dāng)?shù)目股兀粦?zhàn)傷或復(fù)合外傷后，采用青霉素G或四環(huán)素族以防止氣性壞疽；結(jié)腸手術(shù)前采用新霉素等作腸道準(zhǔn)備；嚴(yán)重?zé)齻?，在植皮前?yīng)用青霉素G消滅創(chuàng)面的溶血性鏈球菌感染。

　　4.抗生素的聯(lián)合應(yīng)用

　　聯(lián)合應(yīng)用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生。抗生素按作用性質(zhì)可分為四類：繁殖期殺菌劑：有β－內(nèi)酰胺類、先鋒霉素類；靜止期殺菌劑：如氨基甙類、多粘菌素類；速效抑菌劑：如四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類等；慢效抑菌劑：如磺胺類。聯(lián)合應(yīng)用預(yù)期可能產(chǎn)生協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。

　　4.1聯(lián)合用藥適應(yīng)癥混合感染；嚴(yán)重感染；抗感染藥難以到達(dá)感染部位；抑制水解酶的細(xì)菌感染；需較長時(shí)間應(yīng)用抗感染藥，且細(xì)菌對(duì)其易致抗藥的（如結(jié)核桿菌）。

　　4.2臨床常見聯(lián)合用藥在病原菌及藥敏情況不明時(shí)，可憑經(jīng)驗(yàn)選用抗生素進(jìn)行治療，一旦藥敏試驗(yàn)出結(jié)果后，根據(jù)藥敏試驗(yàn)用抗生素。

　　4.2.1葡萄球菌感染敗血癥等嚴(yán)重感染時(shí)，有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素：如紅霉素加氯霉素；紅霉素加慶大霉素或卡那霉素。紅霉素加利福平或桿菌肽；先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。

　　4.2.2腸桿菌感染因易耐藥常采用氨基甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等）。

　　4.2.3綠膿桿菌感染多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯(lián)合。

　　4.2.4變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合應(yīng)用氨芐青霉素。

　　4.2.5草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎和腸球菌感染時(shí)用青霉素加鏈霉素效果很好。

　　4.3抗菌藥的配伍青霉素與慶大霉素聯(lián)用時(shí)，如在體外混合，青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此氨基甙類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時(shí)，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。頭孢類與青霉類相同，在溶液中穩(wěn)定性低且易受pH值影響，嚴(yán)禁與酸性藥物（如維生素C等）或堿性藥物（如氨茶鹼、碳酸氫鈉等）配伍。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度對(duì)治療有利。若采用靜脈給藥時(shí)，宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5－1小時(shí)內(nèi)滴完。某些抗菌藥物的聯(lián)用，除協(xié)同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基甙類聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳毒性和腎毒性，神經(jīng)肌肉阻滯增強(qiáng)，氨基甙類與頭孢菌素聯(lián)用可致腎毒性增強(qiáng)；與強(qiáng)效利尿藥聯(lián)用，可使耳毒性增強(qiáng)，也可影響抗生素療效。

　　5.抗菌藥物監(jiān)測與最佳給藥方案

　　5.1抗菌藥物監(jiān)測的指標(biāo)：

　　5.1.1最低抑菌濃度（MIC）監(jiān)測，保證用藥有效性。

　　5.1.2聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，以制定兩種或多種藥物聯(lián)用后，屬協(xié)同、相加、無關(guān)或拮抗的相互作用。

　　5.1.3血清殺菌效價(jià)（SBA）這一指標(biāo)可反映藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的綜合指標(biāo)。峰時(shí)≥1：8，或谷時(shí)≥1：1，臨床可獲較好的療效。

　　5.1.4抗生素后效應(yīng)（PAE），指細(xì)菌與藥物接觸后，當(dāng)藥物消除后細(xì)菌生長仍受到持續(xù)一段時(shí)間抑制的效應(yīng)。以上工作為臨床制定最佳給藥方案，提供了可靠科學(xué)依據(jù)。

　　5.2最佳給藥方案：成功的抗生素治療，還必須了解抗生素抗菌譜抗菌活性及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和規(guī)律，從而建立最佳給藥方案。關(guān)于抗生素的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)，許多專家提出有別于傳統(tǒng)的方式方法，氨基甙類國外主張每日一次大劑量給藥比多次小劑量用藥副作用明顯下降。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)機(jī)，有目的的選擇抗菌藥避免頻繁更換或中斷，使血藥濃度保證達(dá)到MIC水平及減少外用等，都是避免耐藥菌產(chǎn)生的重要措施。

　　還要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，要考慮藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)，即醫(yī)療費(fèi)用問題，做到治病的前提下，選價(jià)格低的藥物，減輕社會(huì)和病人負(fù)擔(dān)。

　　6.抗生素的不良反應(yīng)

　　抗生素的毒性反應(yīng)主要有以下幾方面：

　　6.1神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)氨基甙類損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起耳鳴、眩暈、耳聾；大劑量青霉素G可致神經(jīng)肌肉阻滯，表現(xiàn)為呼吸抑制。氯霉素、環(huán)絲氨酸引起精神病反應(yīng)等。

　　6.2造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)氯霉素可引起再障性貧血；氯霉素、氨芐青霉素、鏈霉素等有時(shí)可引起粒細(xì)胞缺乏癥。慶大霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白細(xì)胞減少。

　　6.3肝、腎毒性反應(yīng)妥布霉素偶可致轉(zhuǎn)氨酶升高，多數(shù)頭孢菌素類大劑量可致轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸脂酶、血膽紅素值升高。四環(huán)素類、無味紅霉素類和抗腫瘤抗生素引起肝臟損害。多粘菌素類、氨基甙類及磺胺藥可引起腎小管損害。

　　6.4胃腸道反應(yīng)口服抗生素后可引起胃部不適，如惡心、嘔吐、上腹飽脹及食欲減退等。四環(huán)素類和利福平偶可致胃潰瘍。

　　6.5抗生素可致菌群失調(diào)，引起維生素B族和K缺乏；可引起二重感染，如偽膜性腸炎、急性出血性腸炎、念珠菌感染等，林可霉素和氯林可霉素引起偽膜性腸炎最多見，其次是先鋒霉素Ⅳ和Ⅴ?？股氐倪^敏反應(yīng)臨床較多見，以β－內(nèi)酰胺類、鏈霉素、氯霉素為常見。后遺效應(yīng)是指停藥后的后遺生物效應(yīng)，如鏈霉素引起的永久性耳聾。

　　7.抗生素治療失敗的常見原因剖析

　　抗菌治療無效，因素可包括：病人、病原及藥物的選擇等方面。

　　7.1病人與診斷因素誤診與延誤；免疫缺陷與抑制；局限性、包裹性感染，如膿腫；靶器官血流不足或血流阻塞；壞死組織及繼發(fā)感染；異物與手術(shù)殘留物；服藥程度。

　　7.2病原抗藥性，可分為單一抗藥性和多重抗藥性；敏感性測試不正確；治療階段產(chǎn)生抗藥性；突變株。

　　7.3抗菌藥物選擇失誤；給藥途徑、劑量、劑型；藥物穩(wěn)定性；藥物活化：有些抗生素是以藥物前體的形式存在，依賴在體內(nèi)活化而成為有效形式，因此體內(nèi)療效的波動(dòng)可能很大；已知或未知的降低或抑制藥物的因素。

　　各國采取對(duì)策防止濫用抗生素

　　據(jù)美國疾病管理中心調(diào)查，美國每年約1.5億件抗生素處方，其中1/3是非必要處方，感冒的有1800萬件處方均為非必要處方。1979年9月美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)公布一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果，主訴感冒癥狀的占一半。其中70%患者用抗生素。使用抗生素后，生命力弱的細(xì)菌可被殺滅，但殘存的細(xì)菌則對(duì)抗生素產(chǎn)生抵抗力。可以繼續(xù)繁殖。增加耐藥菌似乎與抗生素用量成正比例增加。細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性后，如不使用更加強(qiáng)有力的抗生素則療效欠佳。如果一旦出現(xiàn)完全獲得耐藥性，后果不堪設(shè)想。所以美國疾病管理中心的舒瓦茲博稱：“減少抗生素用量是當(dāng)前迫在眉睫的緊急課題。”為防止濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌增長，美國疾病管理中心從1997年秋出臺(tái)了新對(duì)策，以減少濫用抗生素。美這次出臺(tái)的新對(duì)策包括什么樣的疾病可以使用抗生素；醫(yī)生如何詳細(xì)指導(dǎo)患者用藥，還編制了抗生素使用指南小冊子。芬蘭等國通過宣傳活動(dòng)較成功地控制了抗生素濫用。但專家們認(rèn)為，作為全世界共同性問題，仍有必要采取對(duì)策加以遏制抗生素濫用的傾向。

　　亞洲各國包括我國濫用抗生素現(xiàn)象嚴(yán)重，必須盡快采取對(duì)策，以防止耐藥性菌的產(chǎn)生。我國專家也提出人類應(yīng)給自己戰(zhàn)勝微生物感染疾病，留有“殺手锏”。

　　總之，世界各國醫(yī)藥學(xué)界對(duì)防止抗生素濫用引起足夠重視，除了學(xué)術(shù)研討外還相繼采取有效對(duì)策。