在腎功能衰竭時(shí)，體內(nèi)許多蛋白質(zhì)最終代謝產(chǎn)物不能由腎臟排出而蓄積于體內(nèi)，因而可引起一系列中毒癥狀，故這類物質(zhì)稱為尿毒性的毒性物質(zhì)。尿毒癥的毒性物質(zhì)的作用機(jī)制，迄今尚未闡明。有資料表明，胍類尤其是甲基胍，以及未知結(jié)構(gòu)的中分子量物質(zhì)可能是尿毒癥時(shí)的主要毒性物質(zhì)，而尿素、肌酐、酚類等也可能和尿毒癥某些癥狀的發(fā)生有關(guān)。

（一）胍類化合物的作用

在尿毒癥患者的血液中，各種胍類化合物的含量增多，其中最受重視的是甲基胍，其次為胍基琥珀酸。

1. 甲基胍的作用：甲基胍是由肌酐轉(zhuǎn)變而來(lái)，其轉(zhuǎn)變途徑可能如下：

正常人血漿中甲基胍含量甚微，約為8μg，尿素癥時(shí)可上升達(dá)600μg，幾乎為正常值的80倍。肌酐清除率越低，血漿肌酐濃度越高，血漿甲基胍含量也越高。甲基胍主要由腎臟排出。尿毒癥時(shí)，甲基胍的排出一般仍能維持正常，故血中甲基胍的濃度增高，主要是生成過(guò)多所致。

實(shí)驗(yàn)表明，大劑量甲基胍注入正常狗的體內(nèi)，可誘導(dǎo)出許多類似尿毒癥的臨床表現(xiàn)，如體重下降、血中尿素氮升高、溶血、紅細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)換率降低（紅細(xì)胞生成減慢）、嘔吐、腹瀉、出血、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、痙攣、嗜睡、肺淤血、心室傳導(dǎo)阻滯，以及物質(zhì)代謝異常如高脂血癥，腸道對(duì)鈣的吸收減少等。甲基胍還有明顯的利鈉作用，可造成鈉的丟失，并具有抑制免疫反應(yīng)的作用。因此有人認(rèn)為甲基胍可能是尿毒癥的主要毒性物質(zhì)。

2．胍基琥珀酸的作用 尿毒癥時(shí)胍基琥珀酸可通過(guò)以下兩個(gè)途徑生成：

（1）在正常情況下，精氨酸和甘氨酸可在甘氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍乙酸和鳥(niǎo)氨酸；胍乙酸又可轉(zhuǎn)變?yōu)榧◆?。尿毒癥時(shí)上述酶的活性降低，且因肌酐在體內(nèi)蓄積，故使上述反應(yīng)不能進(jìn)行。此時(shí)組織中的精氨酸易于和門冬氨酸在門冬氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍基琥珀酸。

（2）在體內(nèi)瓜氨酸和門冬氨酸可以生成精氨酸代琥珀酸。正常情況下，精氨酸代琥珀酸裂合酶活性高，故精氨酸代琥珀酸在B鍵處斷裂，而生成延胡索酸和精氨酸。尿毒癥時(shí)，有人認(rèn)為血中尿素濃度增高可能引起此酶的活性降低，因而精氨酸代琥珀酸在A鍵處被裂解而生成鳥(niǎo)氨酸和胍基琥珀酸。

正常人血漿中胍基琥珀酸的濃度約為0.03mg%，而在尿毒癥患者可高達(dá)8.3mg%，增高200多倍。胍基琥珀酸可抑制血小板第3因子的活性，又能促進(jìn)溶血，因而可能與尿毒癥的出血傾向和貧血有關(guān)。

（二）未知中分子量物質(zhì)的作用

腹膜透析與人工腎透析相比，盡管前一方法清除低分子量毒性物質(zhì)的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于后一方法，但兩者的臨床效果相差不大。因此有人推測(cè)，除低分子量物質(zhì)外，可能還有借腹膜透析能有效清除的其他物質(zhì)與尿毒癥的發(fā)生有關(guān)。以后的研究證實(shí)，腹膜比人工腎用的賽璐玢膜更易于讓某些中分子量物質(zhì)透過(guò)。因此提出中分子量物質(zhì)學(xué)說(shuō)以解釋尿毒癥的中毒癥狀。中分子量物質(zhì)的分子量在300～1，500之間，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，推測(cè)為多肽類物質(zhì)。有人發(fā)現(xiàn)，從尿毒癥患者透析液中提出的中分子量物質(zhì)，在體外對(duì)成纖維細(xì)胞的增生、白細(xì)胞吞噬作用、淋巴細(xì)胞的增生以及細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用等具有抑制作用。這可能與尿毒癥病人糖耐量降低和免疫抑制等變化有關(guān)。

（三）其他毒性物質(zhì)的作用

1．尿素的作用一般認(rèn)為尿毒癥病人血漿尿素濃度的增高不會(huì)引起明顯的毒性的反應(yīng)；但是尿素可抑制單胺氧化酶，黃嘌呤氧化酶，以及ADP對(duì)血小板第3因子的激活作用。并能使胍基琥珀酸產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致血小板功能異常和出血。此外，尿素增高還會(huì)引起糖耐量降低。

2．肌酐的作用在尿毒癥期，體內(nèi)蓄積的肌酐可能并無(wú)明顯的毒性作用；但在體外將肌酐加到血液中，使其濃度相當(dāng)于重癥尿毒癥病人血中肌酐濃度時(shí)，卻可引起溶血。給正常狗注入肌酐，可降低紅細(xì)胞的存活時(shí)間。此外，肌酐還可引起動(dòng)物倦睡和糖耐量降低，故不能認(rèn)為肌酐是完全無(wú)毒的物質(zhì)。