( 一 ) 抗菌藥物的概念
1 .抗菌藥物:指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物,包括抗生素和化學(xué)合成的藥物。
2 .抗生素:微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物??股胤肿恿啃?,低濃度就能發(fā)揮其生物活性,有天然和人工半合成兩類。
( 二 ) 抗菌藥物的作用機制
1 .抑制細菌細胞壁的合成;
2 .損傷細胞膜的功能,增加細胞膜的通透性;
3 .抑制蛋白質(zhì)的合成;
4 .抑制核酸 (DNA , RNA) 合成.
( 三 ) 細菌耐藥性的概念
遺傳學(xué)上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。
1 .固有耐藥:固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌,其耐藥基因來自親代,由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性,存在于其染色體上,具有種屬特異性,如腸道桿菌對青霉素的耐藥,固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。
2 .獲得耐藥:獲得耐藥性指細菌 DNA 的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化??砂l(fā)生于染色體 DNA 、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。
在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性,這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo),但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性,如金葡菌對青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素:藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。
(1) 染色體突變:所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變,頻率很低,其中有些突變賦予細菌耐藥性;
(2) 可傳遞的耐藥性:可傳遞耐藥性傳播的形式有 R 質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子;
① R 質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移:細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒,質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細菌質(zhì)粒能在細胞中自我復(fù)制,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代,能在不同細菌間轉(zhuǎn)移。
②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性:轉(zhuǎn)座子 (Tn) 又名跳躍基因,是比質(zhì)粒更小的 DNA 片段,可在染色體中跳躍,實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換,使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加,使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。
③整合子與多重耐藥:整合子是移動性 DNA 序列,可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位,整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒,同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上,介導(dǎo)多重耐藥。
( 四 ) 細菌耐藥性的生化機制
1 .產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效
鈍化酶是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶,它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性,如分解青霉素的 β - 內(nèi)酰胺酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類鈍化酶。
2 .藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變 -- 抗菌藥不易與細菌結(jié)合
導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異,影響藥物的結(jié)合,對抗生素不再敏感,這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低,但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對β - 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。
3 .抗菌藥物的滲透障礙 -- 藥物不易進入菌體內(nèi)
細菌細胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位發(fā)揮抗菌效能,耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。如細菌生物被膜是細菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的,可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細胞膜上微孔缺失時,亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他 G 一菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。
4 .主動外排機制 -- 藥物被泵出菌體外
已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng),藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降,難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥,主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。
( 五 ) 細菌耐藥性的防治原則
1 .合理使用抗菌藥物
(1) 制定抗生素用藥常規(guī),教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥,供臨床選用抗菌藥物參考;
(2) 嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用抗菌藥物;
(3) 病人用藥前應(yīng)盡可能進行病原學(xué)檢測,并進行藥敏試驗,作為調(diào)整用藥的參考;
(4) 按藥物的藥動學(xué)特性,制定合理的用藥方案;
(5) 用藥療程應(yīng)盡量縮短,一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種抗菌藥物聯(lián)合;
(6) 嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥,避免濫用。
2 .嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度
對耐藥菌感染的患者應(yīng)隔離,防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況,以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。
3 .加強藥政管理
(1) 加強細菌耐藥性的檢測,建立細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng),掌握本地區(qū)、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料,及時提供臨床信息;
(2) 必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng);
(3) 農(nóng)牧業(yè)應(yīng)盡量避免供臨床應(yīng)用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或用于牲畜的治療,以避免對醫(yī)用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性;
(4) 細菌耐藥性一旦產(chǎn)生后,采用輪休、交替用藥,在停用有關(guān)藥物一段時期后敏感性有可能逐步恢復(fù)。
4 .研發(fā)新抗菌藥物
根據(jù)細菌耐藥性的機制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系,改造化學(xué)結(jié)構(gòu),使其具有耐酶特性或易于透入菌體。
尋找和研制具有抗菌活性,尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥物;同時針對耐藥菌產(chǎn)生的鈍化酶,尋找有效的酶抑制劑。
5 .破壞耐藥基因
隨著細菌基因組研究的進展,人們發(fā)現(xiàn)通過破壞耐藥基因可使細菌恢復(fù)對抗菌藥物的敏感性。耐藥性質(zhì)粒在細菌耐藥性的產(chǎn)生和傳播方面占有重要的地位,可篩選用于人體的質(zhì)粒消除劑或防止耐藥性轉(zhuǎn)移的藥物。