☆ ☆☆☆☆考點1:氯喹
【藥動學(xué)】 口服后在腸道吸收快、完全,1~2h達血藥濃度高峰。吸收后,很快分布到肝、胃、脾、肺和紅細胞內(nèi)。紅細胞內(nèi)藥物濃度比血漿內(nèi)高 10~20倍,而瘧原蟲侵入的紅細胞內(nèi)濃度又是正常紅細胞濃度的25倍,這為氯喹殺滅紅細胞內(nèi)的裂殖體及迅速控制癥狀提供了良好的條件。氯喹在肝、腎、 脾、肺中的濃度為血漿濃度的200~700倍。本品在肝內(nèi)代謝,其脫羥基代謝物仍有一定的抗瘧作用,10%~20%以上以原形經(jīng)腎排泄,因其代謝與排泄均 慢,內(nèi)臟組織內(nèi)貯存量大,停藥后藥物又逐漸釋放入血,故作用時間長,t1/2約48h,其具有長效特點。
【抗瘧作用】 氯喹首選用于控制臨床癥狀,具有強效、速效、長效的紅細胞內(nèi)期裂殖體殺滅作用。用藥1~2天內(nèi)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗等癥狀大多消退。 2~3天內(nèi)血中裂殖體即可消失。氯喹對間日瘧原蟲和三日瘧原蟲及敏感的惡性瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用,各種瘧疾的癥狀均能有效控制。雖對紅細胞 外期無效,既不能預(yù)防,也不能根治間日瘧,但因作用持久,故能延遲良性瘧的復(fù)發(fā)。因惡性瘧原蟲無紅細胞外期,故可根治惡性瘧。氯喹雖不能直接殺滅配子體, 但通過殺滅裂殖體而使其減少,少數(shù)殘存的配子體可被機體防御功能消滅,因而在一定程度上阻斷瘧疾的傳播。
【臨床應(yīng)用】
1.治療瘧疾。本藥具有作用強、起效快、療效持久等特點,為目前控制臨床癥狀的首選藥物。能迅速控制延緩良性瘧的復(fù)發(fā),根治惡性瘧。由于Ca2+ 和鈣調(diào)素對瘧原蟲生長發(fā)育和侵入紅細胞的能力有重要影響,故鈣拮抗劑能增強氯喹的抗瘧效果,如維拉帕米能逆轉(zhuǎn)惡性瘧原蟲對氯喹的耐藥,增強氯喹的抗瘧作 用。
2.治療腸外阿米巴病。氯喹在肝中濃度很高,是治療阿米巴肝膿腫的主要藥物。
3.治療自身免疫性疾病。如氯喹偶爾用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,也常用于蝶形紅斑狼瘡、腎病綜合征等,但對后者的療效尚無定論。
【不良反應(yīng)】 治療劑量下,氯喹不良反應(yīng)少,可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹、剝脫性皮炎、粒細胞減少等,停藥后迅速消失。長期大劑量應(yīng)用 可引起蓄積中毒,血濃度大于0.8μg/ml時將發(fā)生較嚴重的不良反應(yīng),常有角膜浸潤、視力模糊等眼毒性,故應(yīng)定期檢查。偶見心肌損害,竇房結(jié)抑制,甚至 發(fā)生阿-斯綜合征。
【禁忌癥】 有致畸作用,孕婦禁用。劑量大于5g可致死。
☆ ☆☆考點2:青蒿素
【藥動學(xué)】 口服吸收快而完全,廣泛分布于各組織。因其脂溶性高,易通過血腦屏障,故對腦型瘧有效。體內(nèi)代謝快,代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄也快,有效血藥濃度維持時間也短,不利于殺滅瘧原蟲,復(fù)發(fā)率高,t1/2約為4h.
【抗瘧作用】 對紅細胞內(nèi)期裂殖體有強大而迅速的殺滅作用,有高效、速效、低毒的特點,對紅細胞外期裂殖體無效。主要用于治療間日瘧和惡性瘧, 癥狀控制率可達100%.與氯喹只有低度交叉耐藥性,對耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。可通過血腦屏障,對兇險的腦型瘧有良好的搶救作用。青蒿素抗瘧作用機 制可能是血紅素或Fe2+催化青蒿素形成自由基破壞瘧原蟲表膜和線粒體結(jié)構(gòu)導(dǎo)致瘧原蟲死亡。青蒿素也可誘發(fā)耐藥性,但較氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合 用,可延緩耐藥性。青蒿素治療瘧疾最大的缺點是復(fù)發(fā)率高,口服給藥時,近期復(fù)發(fā)率可達30%,這與其在體內(nèi)消除快、代謝物無抗瘧活性有關(guān),但與伯氨喹合 用,可使復(fù)發(fā)率降至10%左右。
【臨床應(yīng)用】 本品用于間日瘧、惡性瘧,特別是適用于氯喹耐藥蟲株的感染和腦型惡性瘧的治療。
【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)較少見,偶有惡心、嘔吐、四肢麻木、心動過速,停藥后立即消失。動物實驗中應(yīng)用大劑量時,曾發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、肝損害作用、胚胎毒性。
☆ ☆☆☆考點3:奎寧
【藥動學(xué)】 口服迅速吸收,分布于肝腎中。大部分在肝中被氧化分解后失效??鼘幖捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎迅速排泄,24h后幾乎全部消失。
【抗瘧作用】 抗瘧作用與氯喹相似,但效力較弱而毒性大,對各種瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期裂殖體均有殺滅作用。奎寧在肝內(nèi)迅速氧化失活,由腎排出,因 此奎寧體內(nèi)消除快,作用時間短,易復(fù)發(fā)。對紅細胞外期裂殖體無效,對配子體也無明顯作用??鼘庍€有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用及抑制心肌和興奮子宮的作用。
【臨床應(yīng)用】 主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧,尤其嚴重的腦型瘧。[醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理]
【不良反應(yīng)】 奎寧不良反應(yīng)較多。常見的有金雞納反應(yīng),如惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱,甚至產(chǎn)生暫時性耳聾。因金雞納樹的其他生物 堿也有此反應(yīng),故稱為金雞納反應(yīng)。有心肌抑制作用,奎寧降低心肌收縮力,減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期,靜脈注射時可致血壓下降和致死性心律失常。可發(fā)生特異 質(zhì)反應(yīng),少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也會發(fā)生急性溶血(又稱黑尿熱),嚴重者可致死??鼘帉θ焉镒訉m有興奮作用,故孕婦忌用。
☆ ☆☆☆考點4:乙胺嘧啶
【藥動學(xué)】 口服吸收緩慢而完全,4h血藥濃度達高峰。主要分布于肝、腎、脾、肺等組織。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎緩慢排泄,t1/2約為90h.一次服用,有效血藥濃度可維持2周。
【抗瘧作用】 乙胺嘧啶能殺滅各種瘧原蟲紅細胞外期速發(fā)型子孢子發(fā)育,繁殖而成為裂殖體。對紅細胞內(nèi)期的未成熟裂殖體也有抑制作用,但對已成熟 裂殖體則無效。在用藥后第二個無性增殖期才能發(fā)揮作用,故起效緩慢。乙胺嘧啶雖不能直接殺滅配子體,但按蚊吸入含此藥血液時,可使蚊體內(nèi)的配子體失去孢子 增殖能力,起阻斷傳播的作用。每周服藥1次,可以起到病因性預(yù)防作用。
乙胺嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力,可抑制其活性,使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成四氫葉酸,從而使核酸合成受阻,瘧原蟲的生長繁殖受到抑 制。若與磺胺類半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜(抑制二氫葉酸合成酶)合用,將對葉酸合成代謝發(fā)揮雙重阻斷作用,可獲得協(xié)同效果,減少耐藥性的產(chǎn)生。
【臨床應(yīng)用】 目前主要用于病因性預(yù)防。
【不良反應(yīng)】 治療量基本上不發(fā)生不良反應(yīng)。但長期大劑量用,會干擾人體葉酸代謝,引起造血功能障礙及消化道癥狀,嚴重的可致巨幼紅細胞性貧血 或白細胞減少癥。應(yīng)定期檢查血象,出現(xiàn)異常應(yīng)及時停藥,必要時給予甲酰四氫葉酸以改善造血功能。因其略帶甜味,易被兒童誤服而中毒,表現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā) 熱、發(fā)紺、驚厥,甚至死亡。
【禁忌證】 動物實驗有致畸作用,孕婦禁用。
☆ ☆☆☆☆考點5:伯氨喹
【藥動學(xué)】 口服在腸道內(nèi)吸收迅速、完全,2h血藥濃度達峰值。主要分布于肝、肺、心、腦等臟器。肝內(nèi)濃度最高,此利于殺滅肝內(nèi)瘧原蟲,t1/2為6~8h.主要在肝內(nèi)代謝,服藥后24h大部分以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排泄,原形藥僅占1%左右。
【抗瘧作用】 伯氨喹對間日瘧紅細胞外期遲發(fā)型子孢子(或休眠子)和各瘧原蟲的配子體都有較強的殺滅作用,是有效控制良性瘧復(fù)發(fā)和中斷各型瘧疾傳播的藥物。對紅細胞內(nèi)期裂殖體作用較弱,故不能控制臨床癥狀,對惡性瘧紅細胞內(nèi)期裂殖體則完全無效。
伯氨喹在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成的喹啉二醌,其結(jié)構(gòu)與輔酶Q類似,能拮抗輔酶Q的作用,阻斷瘧原蟲線粒體內(nèi)的電子傳遞,從而抑制瘧原蟲的氧化磷酸化過程,線粒體腫脹缺損,殺滅休眠子和各型瘧原蟲的配子體。
【臨床應(yīng)用】 用于根治良性瘧和阻斷各型瘧疾的傳播??膳c氯喹合用,提高療效,減少耐藥株的產(chǎn)生。
【不良反應(yīng)】 本藥治療量毒性較小,可引起疲倦、頭昏、惡心、嘔吐和腹瀉,甚至少數(shù)人出現(xiàn)藥熱、粒細胞減少等,停藥后消失。
嚴重的反應(yīng)為少數(shù)特異質(zhì)患者發(fā)生的溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。少數(shù)遺傳缺陷的患者,紅細胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸(P-6-D),不能將氫傳 遞給輔酶Ⅱ(NADP)和谷胱甘肽,從而失去保護紅細胞膜和血紅蛋白的作用。缺乏者服用伯氨喹,伯氨喹的氧化代謝產(chǎn)物引起氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生高鐵血紅蛋白 自由基和過氧化物及氧化型谷胱甘肽(GSSG),前者不能迅速補充NADPH,不能保護紅細胞膜,致急性溶血性貧血,出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、黃疸、尿閉等,后者 使高鐵血紅蛋白不易還原成血紅蛋白,而導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥,出現(xiàn)發(fā)紺、胸悶、缺氧等癥狀。
【禁忌證】 有粒細胞缺乏癥傾向的急性病人(如活動性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)禁用本品,有蠶豆病史或家族史亦禁用。