【關鍵詞】  冠心病； 心絞痛； 多中心研究； 隨機對照試驗； 雙盲法

　　益氣通脈口服液是針對中醫(yī)對冠心病心絞痛的基本病機認識，即“以氣虛血虧為本，瘀血阻滯為標”，在總結歷代經(jīng)方、驗方的基礎上研制的中藥新藥。其組方凝練了國內(nèi)知名心血管病中醫(yī)專家李明富教授三十余年的臨床心得［1］。該方具有益氣化瘀、溫通止痛的功效，適用于治療冠心病心絞痛之氣虛血瘀證型。前期研究顯示其能明顯降低犬心肌梗死的程度和范圍，增加冠脈血流量，降低灌流阻力，明顯增加心輸出量和心搏出量，降低外周阻力，增加左室做功，對于心肌缺血動物模型具有對抗心率減慢的作用［2~4］。本研究采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的方法評價益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛的臨床療效及安全性。參與研究的臨床基地為湖北中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院、安徽中醫(yī)學院第一醫(yī)院、廣西中醫(yī)學院第一醫(yī)院和陜西省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院?，F(xiàn)將研究情況報告如下。

　　1  資料與方法

　　1.1  研究設計  采用多中心、隨機、盲法、平行對照的試驗設計［5］，評價益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證型的臨床療效和安全性。參照《中藥治療胸痹臨床研究指導原則》［6］，陽性對照藥物選用舒心口服液，為同樣治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證型的中藥保護品種。按照研究方案篩選、錄取符合要求的自愿者隨機編號進入4周的臨床觀察。所有受試者分別在用藥前后和用藥期間接受有關指標的評價。

　　1.2  病例選擇

　　1.2.1  診斷標準  （1）勞累性心絞痛診斷標準：參照國際心臟病學會、世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［7］。勞累性心絞痛穩(wěn)定型特征：心絞痛性質(zhì)穩(wěn)定在1～3個月以上，病人休息時心電圖50%以上屬正常，異常心電圖包括ST段和T波改變、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、左束支前分支或后分支阻滯、左心室肥大或心律失常等；疼痛發(fā)作時心電圖呈現(xiàn)典型的缺血性ST段壓低的改變；偶有陳舊性心肌梗死表現(xiàn)。（2）中醫(yī)診斷、辨證標準：參照GB《中醫(yī)臨床診療術語證候部分》（19970304發(fā)布）的胸痹心痛氣虛血瘀證型表現(xiàn)，即胸悶胸痛，心悸氣短，神疲乏力，面色紫暗，舌質(zhì)淡紫，脈弱而澀；西醫(yī)檢查有缺血性改變或運動試驗陽性。

　　1.2.2  納入標準  （1）患者年齡40～65歲。（2）符合中醫(yī)胸痹心痛氣虛血瘀證型者。（3）西醫(yī)診斷為勞累性心絞痛穩(wěn)定型。（4）知情同意者。凡符合以上四項者，可納入試驗病例。

　　1.2.3  排除標準  （1）經(jīng)檢查證實為冠心病急性心肌梗死、重度心絞痛及其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、甲亢、頸椎病、膽囊病、胃及食管反流等所致的胸痛者。（2）合并重度高血壓（血壓≥180 mmHg/110 mmHg），重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。（3）妊娠或哺乳期婦女。（4）過敏體質(zhì)及對試驗用藥過敏者。

　　1.2.4  剔除標準  不符合納入標準者；受試者依從性不好，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者；自行退出者；有其他并發(fā)癥不能堅持者；盲法中破盲者。

　　1.3  試驗方法

　　1.3.1  病例來源及分配  為5個中心的門診和住院病例，均嚴格控制可變因素，保證嚴格按照試驗方案用藥和觀察。試驗病例數(shù)共227例，各中心入選病例數(shù)分別為：湖北中醫(yī)學院附屬醫(yī)院48例、武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院48例、安徽中醫(yī)學院第一醫(yī)院40例、廣西中醫(yī)學院第一醫(yī)院48例、陜西省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院43例。入選病例隨機進入試驗組和陽性對照組，其中試驗組114例，陽性對照組113例。

　　1.3.2  隨機方法  采用1∶1完全隨機原則。觀察病例從1～227編號，應用SAS軟件由計算機隨機分為兩組，隨機選取試驗組和陽性對照組，按就診先后順序分配盲號。病例隨機分配到5個中心。

　　1.3.3  用藥方案  試驗藥品為益氣通脈口服液，由四川奇力制藥有限公司提供，20 ml/支，批號001201，主要藥物組成為黃芪、黃精、莪術、丹參、延胡索和烏藥等。陽性對照藥為舒心口服液，由湖北民康制藥廠生產(chǎn)，20 ml/支，批號001103，國藥準字Z10900011，主要藥物組成為黨參、紅花、當歸、川芎、三棱和蒲黃等。上述試驗和陽性對照藥品，制成外觀、形態(tài)、大小、色澤、規(guī)格、包裝和標簽等完全一致，統(tǒng)一按隨機數(shù)編號。試驗藥和陽性對照藥均為口服給藥，20 ml/次，3次/d.療程4周，療程結束后，停藥隨訪4周。試驗期間，所有病例均停止使用有類似功效的益氣活血中藥，抗凝、纖溶藥物和其他防治冠心病心絞痛藥物；如出現(xiàn)心絞痛急性發(fā)作可含服硝酸甘油，但不常規(guī)應用。

　　1.4  盲法設置  采用雙盲法，兩次揭盲。根據(jù)隨機表分配藥品。研究人員、發(fā)藥人員及統(tǒng)計人員各自獨立。

　　1.5  觀察項目

　　1.5.1  療效性指標  （1）臨床顯效、有效、無效的療效判定。（2）治療前后48 h內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間。（3）冠狀動脈造影陽性率。（4）平板運動試驗陽性率。（5）心電圖療效判定。（6）治療前后血脂指標：血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。（7）治療前后血液流變學指標：全血黏度、高切還原黏度、低切還原黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞剛性指數(shù)、纖維蛋白原、血沉和紅細胞壓積。（8）于第0、1、2、3、4周定期觀察氣虛血瘀證型中醫(yī)癥候指征，包括胸痛、胸悶、氣短、心悸、疲倦乏力、面色紫黯、自汗和舌苔、舌質(zhì)、脈象，并嚴格依據(jù)中醫(yī)癥候指征記分法給予各項癥候指征積分。中醫(yī)癥候指征積分評分標準如下。（1）胸痛指征：無疼痛，0分；有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2～3次，或每日發(fā)作1～3次，但疼痛不重，有時需口含硝酸甘油，2分；每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10 min左右，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油，4分；每天有多次典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動，每次發(fā)作持續(xù)時間較長，需多次口含硝酸甘油，6分。（2）胸悶指征：無癥狀，0分；輕微胸悶，2分；胸悶明顯，有時嘆息樣呼吸，4分；胸悶如窒，嘆息不止，6分。（3）氣短指征：無癥狀，0分；一般活動后氣短，1分；稍活動后氣短，2分；平素不活動亦感氣短喘促，3分。（4）心悸指征：無癥狀，0分；偶爾發(fā)生，不適感輕微，1分；時有發(fā)生，持續(xù)時間較長，不適感較明顯，2分；經(jīng)常發(fā)生，惕惕而動，難以平靜，甚則影響生活，3分。（5）疲倦乏力指征：無癥狀，0分；精神不振，氣力較差，可堅持日常工作及活動，1分；精神疲乏，全身無力，勉強堅持工作，2分；精神氣力嚴重疲乏，難以堅持日?；顒?，3分。（6）面色紫暗指征：正常，0分；面色灰滯，1分；輕度紫暗，2分；重度紫暗，3分。（7）自汗指征：無癥狀，0分；平素皮膚微潮，稍動則更甚，1分；平素皮膚潮濕，稍動則汗出，2分；平素即汗出，動則汗出如水漬狀，3分。（8）舌象指征：舌淡紅苔薄，0分；舌暗、邊有瘀點或舌紫暗、有瘀斑，1分。（9）脈象指征：正常，0分；脈細弱或脈澀，1分。

　　1.5.2  安全性指標  一般體格檢查項目，即體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率；血、尿、大便常規(guī)化驗；肝、腎功能檢查；不良反應監(jiān)測，如過敏反應、消化道反應等。

　　1.6  觀察與記錄要求  （1）參加臨床觀察的人員須為具備臨床專業(yè)背景和科研知識的中級職稱以上專業(yè)技術人員，并經(jīng)過本研究的試驗方案培訓，掌握方案執(zhí)行的要領和細節(jié)。（2）臨床觀察人員必須同時掌握西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標準。（3）對于每個病例的中醫(yī)癥候指征積分判定，須由2名臨床觀察人員共同確認，詳盡記錄。（4）各項實驗室檢測確定專人、專門儀器和專用試劑。

　　1.7  資料總結  試驗結束后，所有原始資料和數(shù)據(jù)交由統(tǒng)計學專家進行統(tǒng)計學分析處理，完成統(tǒng)計分析報告。

　　1.7.1  療效判斷

　　1.7.1.1  療效、心電圖療效判定標準  參照國際心臟病學會和協(xié)會、世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［7］和1979年中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》［8］。

　　1.7.1.2  冠狀動脈造影陽性判斷標準  冠狀動脈管腔直徑狹窄≥50%.

　　1.7.1.3  平板運動試驗陽性判斷標準  采用BRUCE方案，終點判斷：（1）運動中或運動后出現(xiàn)ST段缺血性下降≥0.1 mV，或ST段指數(shù)異常，即ST段下降≥0.1 mV，ST段下降值與ST段傾斜值之和≤0；（2）運動中出現(xiàn)心絞痛；（3）出現(xiàn)嚴重心律失常。

　　1.7.2  不良反應事件評價標準  事件強度的分級如下：輕度，不影響受試者的正常功能；中度，一定程度上影響到受試者的正常功能；重度，明顯影響受試者的正常功能。

　　1.8  統(tǒng)計學方法

　　1.8.1  數(shù)據(jù)輸入  所有的病歷報告形式表都經(jīng)主要研究者反復核對并確認填寫正確無誤后，交統(tǒng)計學家建立數(shù)據(jù)庫，并利用EpiData軟件進行雙輸錄入。

　　1.8.2  盲態(tài)檢查  數(shù)據(jù)錄入后，由統(tǒng)計學家核查，數(shù)據(jù)鎖定后第一次揭盲（明確A組和B組）。

　　1.8.3  統(tǒng)計分析  由統(tǒng)計學家和研究者按研究方案制訂統(tǒng)計分析計劃，利用SAS統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。根據(jù)試驗目的和資料的類型選用t檢驗，χ2檢驗、確切概率法、秩和檢驗、χ2CMH檢驗進行假設檢驗。為綜合評價不同組間的差別有無統(tǒng)計學意義，同時還考慮到中心效應對結果的影響和重復測量資料的特點，采用廣義估計方程進行建模以控制中心效應。

　　1.8.4  第二次揭盲  統(tǒng)計分析完成后，公布各組的具體藥物。

　　2  結果

　　2.1  觀察病例的一般情況

　　2.1.1  病例入選和臨床病例完成情況  按照試驗方案，入組病例227例；其中，由于違背治療方案，陽性對照組剔除1例，試驗組剔除2例；由于失訪，陽性對照組退出3例，試驗組退出2例。刪失8例，實際完成病例數(shù)219例，刪失率為3.52%.

　　2.1.2  兩組治療前一般資料比較  對兩組病例在年齡、性別、病程和既往抗心絞痛用藥史等方面進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩組病例資料具有可比性。見表1.

　　2.2  療效性指標比較

　　2.2.1  心絞痛臨床療效  控制中心效應后，試驗組和陽性對照組控制心絞痛的總有效率分別為91.82%和85.32%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；從達成的顯效、有效、無效例數(shù)的分布看，試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），即試驗組的總有效率中，顯效率占有更明顯的比重。見表2.

　　表1  兩組治療前一般情況（略）

　　Table 1  General information before treatment for control and trial groups

　　表2  兩組心絞痛療效及其分布（略）

　　Table 2  Therapeutic effects on angina pectoris for control and trial groups

　　2.2.2  心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間變化  控制中心效應后，組內(nèi)比較表明：試驗藥和陽性對照藥均可明顯降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間（P＜0.01）；組間比較表明：試驗藥物降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間的效果優(yōu)于陽性對照藥（P＜0.05）。見表3.

　　表3  兩組治療前后48 h內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間變化（略）

　　Table 3  Frequency and duration of angina attack within 48 h before and after treatment in control and trial groups

　　**P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， vs control group.

　　2.2.3  冠狀動脈造影陽性率變化  試驗組治療前冠狀動脈造影陽性率為79.09％（87例），治療后為61.82％（68例）；陽性對照組治療前冠狀動脈造影陽性率為77.98％（85例），治療后為60.55％（66例）。組內(nèi)比較表明：試驗藥和陽性對照藥具有降低冠狀動脈造影陽性率的作用和趨勢（P＜0.05）；組間比較表明：試驗藥物與陽性對照藥降低冠狀動脈造影陽性率的效果無明顯差別（P＞0.05）。

　　2.2.4  平板運動試驗陽性率變化  試驗組治療前平板運動試驗陽性率為74.55％（82例），治療后為35.45％（39例）；陽性對照組治療前平板運動試驗陽性率為72.48％（79例），治療后為43.12％（47例）。組內(nèi)比較表明：試驗藥和陽性對照藥均可明顯降低平板運動試驗陽性率（P＜0.01）；組間比較表明：試驗藥物與陽性對照藥降低平板運動試驗陽性率的效果無明顯差別（P＞0.05）。

　　2.2.5  心電圖療效  陽性對照組和試驗組改善心電圖的顯效率分別為51.38%和54.55%，有效率分別為47.71%和44.55%.經(jīng)檢驗，兩組間心電圖療效顯效率、有效率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；從達成的顯效、有效、無效例數(shù)的分布看，兩組間的差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4.

　　2.2.6  血脂指標變化  控制中心效應后，組內(nèi)比較表明：試驗藥和陽性對照藥均可明顯降低血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平（P＜0.01或P＜0.05），但對高密度脂蛋白無影響（P＜0.05）；組間比較表明：試驗藥物控制血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的效果優(yōu)于陽性對照藥（P＜0.05）。見表5.

　　2.2.7  血液流變學指標變化  控制中心效應后，組內(nèi)比較表明：試驗藥和陽性對照藥均明顯降低全血黏度、高切還原黏度、低切還原黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞剛性指數(shù)、纖維蛋白原、血沉（P＜0.01或P＜0.05）；組間比較表明：試驗藥物降低全血黏度、高切還原黏度、低切還原黏度、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原的作用優(yōu)于陽性對照藥（P＜0.01或P＜0.05）。見表6.

　　2.2.8  中醫(yī)癥候指征積分變化  為評價試驗藥和陽性對照藥在用藥期間對各中醫(yī)癥候指征的過程控制作用，分別統(tǒng)計兩組病例于第0、1、2、3、4周定期觀察評估的癥候指征積分。經(jīng)控制中心效應后，分析結果表明：對于胸痛、胸悶、氣短、心悸、疲倦乏力、面色紫黯和自汗等中醫(yī)癥候，試驗組和陽性對照組均表現(xiàn)出明顯的改善作用和趨勢。其中，對于改善胸悶、心悸、疲倦乏力和自汗等癥狀，試驗組的效果明顯優(yōu)于陽性對照組（P＜0.01或P＜0.05）；試驗藥比陽性對照藥更明顯降低中醫(yī)癥候總積分（P＜0.01）。見表7和表8.

　　表4  兩組心電圖療效及其分布（略）

　　Table 4  ECG effects for control and trial groups

　　表5  兩組血脂指標變化（略）

　　Table 5  Effects on blood lipid indexes for control and trial groups

　　*P＜0.05， **P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， vs control group.

　　表6  兩組血液流變學指標變化（略）

　　Table 6  Effects on hemodynamic indexes for control and trial groups

　　*P＜0.05， **P＜0.01， vs after treatment； △P＜0.05， △△P＜0.01， vs control group.

　　表7  兩組中醫(yī)癥候指征積分變化（略）

　　Table 7  Indicated scores of TCM symptoms and signs in control and trial groups

　　表8  兩組中醫(yī)癥候總積分變化（略）

　　Table 8  Total integration scores of TCM symptoms and signs for control and trial groups

　　**P＜0.01， vs control group.

　　2.3  安全性指標  陽性對照組與試驗組治療前后生命體征都在正常范圍內(nèi)，血、尿、大便常規(guī)化驗及肝（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎（血尿素氮、肌酐）功能等實驗指標治療前后的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組間的差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。試驗組有1例服藥后第5天出現(xiàn)輕度胃脘不舒，未停藥，2 d后癥狀消失。

　　3  討論

　　冠心病心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”范疇。在中醫(yī)看來，其病因病機非止一端，但以氣虛血瘀、本虛標實為基本病機，中老年罹患者尤多。中老年人，正氣漸衰，心氣不足，推動無力，可導致血行不暢，日久則致心血瘀阻。心血瘀阻既是病理產(chǎn)物，又可作為病因進一步阻礙氣血的正常運行，加重心脈不通?；诖苏J識，李明富教授結合治療冠心病的臨床經(jīng)驗，合理汲取現(xiàn)代藥理學研究成果，針對冠心病以氣虛血虧為本，瘀血阻滯為標的主要病機特點，組成了以益氣、活血，兼顧溫通止痛為治則的處方，逐漸形成了治療冠心病的比較固定的處方。該固定方正是益氣通脈口服液的組方基礎。該藥集中體現(xiàn)了“益氣化瘀，溫通止痛”的治則，適用于治療胸痹心痛之氣虛血瘀型。前期研究顯示該藥對于氣虛血瘀證冠心病心絞痛具有一定的治療作用。急性和長期毒理實驗未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。本研究采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照的方法，進一步評價益氣通脈口服液的臨床療效和安全性。經(jīng)5個中心219例受試者的臨床試驗，結果表明：益氣通脈口服液不僅能有效降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，改善冠狀動脈管徑狹窄和心臟血供，降低血脂和血液黏度，且能較好地改善冠心病心絞痛氣虛血瘀證型的癥狀體征，并在治療前后，各項安全指標無異常，無明顯不良反應。與陽性對照藥舒心口服液相比，益氣通脈口服液降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間的效果更優(yōu)；顯效率更高；控制血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白等血脂指標更好；對于全血黏度、高切還原黏度、低切還原黏度、紅細胞聚集指數(shù)和纖維蛋白原等關鍵血液流變學指標，具有更明顯的降低作用；對于胸悶、心悸、疲倦乏力和自汗等冠心病心絞痛基礎中醫(yī)癥候，有更明顯的改善作用。以上研究結果不僅表明該藥治療冠心病心絞痛的有效性和安全性，也顯示了中藥治療冠心病心絞痛在改善疾病伴發(fā)癥狀、提高患者生存質(zhì)量方面的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢也正是許多抗冠心病心絞痛西藥的“盲點”。隨著疾病治療思路日益走向人性化，我們再也不能僅僅注重病因?qū)W的治療，忽視患者的生存質(zhì)量，而須兼顧健康生活質(zhì)量和疾病治療質(zhì)量。在這方面，中藥是大有作為的［9~11］。然而，需要警惕的是，在評價中藥臨床療效的過程中，如果僅僅停留于對于癥狀改善的個案報道和臨床觀察上，將不利于提高中藥療效的可信度；如果完全使用西醫(yī)指標衡量療效，又會放棄對中醫(yī)精髓辨證論治中對“證”的認識和療效評價；此兩種研究思路均不能對中藥療效形成全面、客觀、科學的認識［10］。因此，在試驗設計中，我們堅持在采用客觀的西醫(yī)檢測指標進行評價的同時，利用中醫(yī)癥候指征積分對中醫(yī)癥候變化進行半定量化的觀察［11］，通過嚴格的臨床研究方法學設計和實施［12， 13］，呈現(xiàn)出了中藥不僅能減輕冠狀動脈狹窄，也能改善冠心病心絞痛患者生存質(zhì)量的綜合價值。益氣通脈口服液對冠心病心絞痛的明顯療效，驗證了前期藥效學研究的結論。從中藥和方劑學理論的角度看，這與中藥配伍的綜合作用是密不可分的。組方中的藥味按功能主治分為三組，黃芪、黃精補益正氣，莪術、丹參活血化瘀，延胡索、烏藥溫通止痛。按君臣佐使的組方原則，以黃芪、莪術為君，以黃精、丹參為臣藥，以延胡索、烏藥為佐藥。全方補益正氣之時兼用理氣行氣之品，活血化瘀之中兼寓養(yǎng)血生新之功，在針對主要病因病機的同時，并兼溫通止痛、化瘀止痛、行氣止痛以緩解主要癥狀，攻補兼施，標本同治，補而無壅滯之弊，通而無傷正之虞，組合有序，為有制之師。方中單味藥的相關研究顯示，黃芪對心肌細胞缺糖缺氧性損傷有直接的保護作用，可抑制鈣調(diào)蛋白的活性作用，還具有強心、增強機體免疫功能和促進機體代謝的作用；莪術能明顯增加動脈血量；丹參能加強心肌收縮而不增加心肌耗氧量，擴張冠脈，改善微循環(huán)，促進組織的修復與再生，改善缺血心肌能量和腺苷代謝狀況；延胡索能增加冠脈流量，改善心肌供氧，并有一定的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜催眠作用［14］。這些作用，有助于闡釋益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛的藥理基礎。致謝：特別感謝給予本研究幫助與支持的成都中醫(yī)藥大學李明富教授、李勝濤教授和四川奇力藥物研究所的同仁們。

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