【摘要】為了探討Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病合并侵襲性曲霉菌病的臨床特點(diǎn)和治療措施，對(duì)1例Ph+ALL患者進(jìn)行了血常規(guī)、骨髓像、胸片、頭顱CT掃描和細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查，并先后給予DVCP、善唯達(dá)及格列衛(wèi)聯(lián)合誘導(dǎo)化療?；颊咴诠撬枰种破诎l(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染，給予伊曲康唑、兩性霉素等抗真菌治療，進(jìn)行了開(kāi)顱病灶引流術(shù)。經(jīng)過(guò)上述綜合治療，患者獲得緩解，肺、腦曲霉菌感染臨床治愈。結(jié)論：Ph+ALL是一種常規(guī)方案化療效果差的特殊亞型，格列衛(wèi)聯(lián)合化療是其較好的治療方案。由于臨床真菌檢出率低，早期經(jīng)驗(yàn)性選用抗真菌藥物如伊曲康唑，并結(jié)合手術(shù)切除病灶是治療肺、腦曲霉菌的較好方法。

　　【關(guān)鍵詞】Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病

　　Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）具有獨(dú)特的臨床和生物學(xué)特征，對(duì)常規(guī)化療方案緩解（CR）率低，且在CR后容易復(fù)發(fā)。Ph+ALL患者化療之后，在骨髓抑制期發(fā)生侵襲性肺、腦曲霉菌感染者少見(jiàn)，對(duì)其治療難度大。本研究通過(guò)1例并發(fā)侵襲性肺、腦曲霉菌感染的Ph+ALL病例，總結(jié)其臨床特征和治療經(jīng)過(guò)，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)此白血病及其并發(fā)病的認(rèn)識(shí)。

　　材料和方法

　　病例

　　患者，女，34歲，因全身乏力1月余和面色蒼白1周于2004年5月17日入院。血常規(guī)檢查：WBC99.3×109/L，RBC1.32×1012/L，Hb38g/L，Plt18×109/L，原始淋巴細(xì)胞0.18、幼稚淋巴細(xì)胞0.68、淋巴細(xì)胞0.14.骨髓象：骨髓增生極度活躍，以淋巴系統(tǒng)增生為主，占0.964，其中原始、幼稚淋巴細(xì)胞占0.952，POX染色為陰性，免疫學(xué)檢查CD10、CD19陽(yáng)性，確診為ALL-L2。

　　細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)

　　染色體檢查示Ph染色體陽(yáng)性，bcr/abl融合基因陽(yáng)性。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　治療經(jīng)過(guò)

　　5月18日行白細(xì)胞單采術(shù)后給予DVCP方案（第1-3天柔紅霉素40mg/d；第1天環(huán)磷酰胺1g/d；第18天長(zhǎng)春新堿2mg；第1-14天強(qiáng)的松80mg/d）化療，同時(shí)給予輸血、血小板，止血，抗感染泰吡信（頭孢匹胺）等對(duì)癥支持治療?；熀蠡颊甙准?xì)胞數(shù)逐漸下降，最低9.88×109/L?；?0天后血常規(guī)復(fù)查：WBC98.03×109/L，Hb75g/L，Plt7×109/L，遂于次日用善唯達(dá)10mg/d，第1-3天化療，白細(xì)胞數(shù)在6月7日降至最低（2.60×109/L），之后逐漸上升，6月11日達(dá)16.38×109/L（中性粒細(xì)胞0.101；淋巴細(xì)胞0.896）。骨髓復(fù)查顯示骨髓增生明顯活躍，原始、幼稚淋巴細(xì)胞占0.956，呈現(xiàn)未緩解骨髓象。6月12日給予甲磺酸伊馬替尼（每日400mg）、足葉乙甙（第1-5天，100mg靜脈滴注）、阿糖胞苷（第1-7天，15mg靜脈滴注，1日2次）、G-CSF（第1-7天300μg皮下注射）。此次化療第4天WBC0.80×109/L，Plt5×109/L.此后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)繼續(xù)降低?；颊咦?月5日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.8℃，咳嗽，先后給予泰吡信（頭孢匹胺）、舒普深＋丁胺卡那霉素治療，體溫未得到控制。

　　6月11日起予美羅培南（美平，日本住友公司生產(chǎn)）+氟康唑（大扶康，美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)）+去甲萬(wàn)古霉素聯(lián)合抗炎治療至6月16日，患者仍高熱不退，伴咳嗽、咳痰。臨床考慮真菌感染可能性大且對(duì)氟康唑不敏感，從6月17日起改用伊曲康唑（西安楊森公司生產(chǎn)）+特治星+去甲萬(wàn)古霉素+丙種球蛋白聯(lián)合治療，患者體溫逐漸得到控制。6月11日起患者感頭昏頭痛，主要為左頂枕部，無(wú)惡心、嘔吐等癥，6月14日頭顱CT掃描排除顱內(nèi)出血，口頭報(bào)告有病灶但無(wú)法定性要求做增強(qiáng)掃描，患者家屬拒絕。給予20%甘露醇及甘油果糖交替脫水治療，患者頭痛緩解。

　　6月18日胸片顯示右中、下肺野見(jiàn)斑片狀模糊影，密度不均，左肺及心隔未見(jiàn)異常。診斷意見(jiàn)：右中、下肺感染性病變。6月20日患者家屬要求帶藥自動(dòng)出院，出院時(shí)血常規(guī)指標(biāo)：WBC0.08×109/L，Hb81g/L，Plt6×109/L.出院后繼續(xù)予特治星、萬(wàn)迅、伊曲康唑治療約1周后停藥?；颊哂?月5日再次入院。入院時(shí)體溫正常，咳嗽、咳黃色粘痰，因右側(cè)肢體無(wú)力不能行走。肺部聽(tīng)診雙下肺可及濕口羅音。血常規(guī)檢查顯示W(wǎng)BC7.38×109/L，中幼粒細(xì)胞0.02，晚幼粒細(xì)胞0.09，桿狀核粒細(xì)胞0.09，分葉核粒細(xì)胞0.66，淋巴細(xì)胞0.12，單核細(xì)胞0.02，Hb68g/L，Plt261×109/L.骨髓穿刺顯示骨髓增生活躍，淋巴系統(tǒng)占0.196，其中原始淋巴細(xì)胞0.012，幼稚淋巴細(xì)胞0.124，達(dá)到部分緩解。

　　7月7日胸部復(fù)查右上肺見(jiàn)4.0cm×4.8cm大小厚壁空洞，內(nèi)見(jiàn)塊狀軟組織影，右下肺見(jiàn)一約5.5cm×7.5cm大小厚壁空洞，周?chē)?jiàn)炎性浸潤(rùn)，其內(nèi)見(jiàn)塊狀軟組織影，邊緣清晰，左下肺見(jiàn)片狀密度增高影，余肺未見(jiàn)明顯異常。診斷意見(jiàn)：雙肺感染性病變，不排除肺膿腫或霉菌感染。根據(jù)呼吸科會(huì)診意見(jiàn)并結(jié)合臨床特點(diǎn)，考慮為曲霉菌肺部感染?；颊呷朐汉蟪掷m(xù)頭痛，右側(cè)肢體無(wú)力。體檢：神清、語(yǔ)晰，頸軟，口角無(wú)歪斜，伸舌居中，右上肢肌力Ⅳ-級(jí)，右下肢肌力Ⅲ級(jí)，左側(cè)上、下肢肌力Ⅴ級(jí)。右側(cè)病理征（陽(yáng)性），腱反射減低。

　　7月16日頭顱CT平掃+增強(qiáng)顯示：左側(cè)頂葉見(jiàn)1約7.0cm×5.3cm的囊性低密度灶，灶周見(jiàn)片狀水腫區(qū)，中線結(jié)構(gòu)明顯右偏，小腦表面溝及蚓部溝增多。左側(cè)腦室及左側(cè)裂池受壓閉塞。增強(qiáng)后灶壁見(jiàn)一明顯環(huán)形強(qiáng)化。診斷意見(jiàn)：①左頂葉囊性占位，多考慮為腦膿腫，但不排除白血病浸潤(rùn)的可能。②海馬溝回疝、大腦鐮下疝、小腦輕度萎縮。③篩竇炎。

　　結(jié)合患者病史和臨床復(fù)查所見(jiàn)，最后診斷為肺部有曲霉菌感染病灶，而且顱內(nèi)曲霉菌感染的可能性也很大。

　　結(jié)果

　　肺、腦侵襲性曲霉菌治療

　　7月6日起給予伊曲康唑0.25g，每日靜脈滴注，先后聯(lián)用馬斯平、萬(wàn)迅、舒普深抗感染治療。患者仍咳嗽、咳痰，但痰液變稀薄，易咳出。7月16日復(fù)查，胸片顯示左側(cè)氣胸。左肺組織壓縮約60%，縱隔向右移位，右上肺見(jiàn)斑片狀密度不均增高影。診斷意見(jiàn)：①左側(cè)氣胸，左肺壓縮約60%；②右上肺感染。患者呼吸平穩(wěn)，無(wú)胸悶、胸痛、呼吸困難及口唇紫紺。測(cè)血氧飽和度（SaO2）100%.考慮患者正處于化療后1周，不宜行胸腔閉式引流術(shù)，故決定采用保守治療，將伊曲康唑換為安浮特克（脂質(zhì)體二性霉素B）以加強(qiáng)抗曲霉菌治療，同時(shí)密切觀察患者生命體征。安浮特克用量為：7月16日5mg+25mg，7月17日50mg→7月18日100mg→7月19日100mg.4天后因經(jīng)濟(jì)原因換回伊曲康唑，患者呼吸平穩(wěn)，咳嗽、咳痰略好轉(zhuǎn)，7月22日復(fù)查，胸片顯示：①右上、下肺感染較前好轉(zhuǎn)；②左側(cè)氣胸（肺壓縮40%）。同日起給予國(guó)產(chǎn)兩性霉素B霧化吸入。7月26日復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)，恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行顱內(nèi)膿腫引流術(shù)，共引流出黃白色膿液150ml，術(shù)后患者頭痛明顯緩解，右下肢無(wú)力狀態(tài)改善。

　　患者從8月6日起因經(jīng)濟(jì)原因換用國(guó)產(chǎn)二性霉素B，逐漸加量至30mg/d.患者咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，從最初較多的黃粘痰轉(zhuǎn)變?yōu)楹苌俚陌咨菽?。停用脫水劑后頭痛緩解，右側(cè)肢體乏力減輕，可下床行走。8月23日復(fù)查，胸片顯示右上肺第3前肋處見(jiàn)一薄壁不規(guī)則空腔影及右下肺心緣旁見(jiàn)一圓形薄壁空腔影。余肺未見(jiàn)明顯異常。復(fù)查頭顱，CT顯示術(shù)后改變。第2次住院期間我們多次進(jìn)行病原學(xué)檢查，7次痰涂片找真菌，3次痰培養(yǎng)及腦脊液、顱內(nèi)引流液培養(yǎng)均為陰性。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　抗白血病治療

　　7月9日開(kāi)始化療三尖杉酯堿（第1-4天，每日靜脈滴注1mg），阿糖胞苷（第1-4天，每日靜脈滴注30mg），足葉乙甙（第1-4天，每日靜脈滴注100mg），甲磺酸伊馬替尼（每日600mg）。停止化療以后給予博欣（丙種球蛋白）（第1-4天每日靜脈滴注20g）以進(jìn)行支持治療。8月8日骨髓穿刺顯示：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占0.18，其中幼稚淋巴細(xì)胞占0.09，仍為部分緩解?；颊哂?月9日再次化療，足葉乙甙（第1-5日靜脈滴注100mg），阿糖胞苷（第1-14日靜脈滴注30mg），甲磺酸伊馬替尼每日600mg，持續(xù)使用。8月23日骨髓穿刺：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占0.18，其中幼稚淋巴細(xì)胞占0.008，達(dá)到完全緩解。

　　討論

　　Ph染色體是急性淋巴細(xì)胞白血病最常見(jiàn)的染色體異常之一，約25%的患者可以檢測(cè)出Ph染色體。Ph+ALL與Ph-ALL相比較，前者具有外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高，原、幼粒細(xì)胞比例高，年齡較大，L2亞型多見(jiàn)，Ph+ALL易并發(fā)腦膜白血病，CR率低，CR后易復(fù)發(fā)等預(yù)后不良特征［1］。本例患者與之基本吻合。針對(duì)Ph染色體設(shè)計(jì)的基因靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼，即信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑STI571，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷酪氨酸磷酸化，特異性抑制白血病轉(zhuǎn)化過(guò)程中bcr/abL信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異?；罨?，促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮治療作用。據(jù)近5年文獻(xiàn)報(bào)道，甲磺酸伊馬替尼治療復(fù)發(fā)難治Ph+ALL可以取得較好的治療效果［2］，甚至用于異基因移植后復(fù)發(fā)患者的補(bǔ)救性治療［3，4］。這些預(yù)后差的患者在接受甲磺酸伊馬替尼單用或聯(lián)合化療后，能獲得顯著的臨床和分子生物學(xué)緩解，從而為患者爭(zhēng)取時(shí)間和機(jī)會(huì)以接受下一步強(qiáng)化治療，如異基因干細(xì)胞移植［5，6］。然而，甲磺酸伊馬替尼存在耐藥問(wèn)題，其可能的機(jī)制是bcr/abl上ATP結(jié)合位點(diǎn)的高突變率［7］。由于耐藥迅速發(fā)生并導(dǎo)致疾病進(jìn)展，因此對(duì)復(fù)發(fā)難治性Ph+ALL給予甲磺酸伊馬替尼而獲得CR之后，應(yīng)該在數(shù)周內(nèi)行異基因干細(xì)胞移植以避免耐藥復(fù)發(fā)［3，6］。Ph染色體及其融合基因bcr/abl是具有評(píng)估預(yù)后和決定治療策略?xún)r(jià)值的分子標(biāo)志。因此，對(duì)于成人ALL患者應(yīng)重視檢測(cè)Ph染色體和bcr/abl融合基因。

　　霉菌性肺炎X線表現(xiàn)多種多樣，可呈散在性小結(jié)節(jié)影、斑片影、腫塊及空洞、片狀融合影等。但曲霉菌在肺內(nèi)形成的霉菌球則較為特殊：形成邊緣光滑、整齊球形致密影，其洞內(nèi)致密物呈類(lèi)圓形大小不一，小者2-3mm，大者6-7cm.球塊內(nèi)密度不甚均勻，部分病例有鈣化。洞內(nèi)結(jié)節(jié)影可隨重力和體位而移動(dòng)，似洞內(nèi)游離體。空洞霉菌球與空洞壁之間有新月?tīng)羁障?，稱(chēng)空氣新月征［8］。本例患者胸片影像非常符合曲霉菌肺炎。

　　侵襲性曲霉菌（invasiveaspergillosis，IA）的常見(jiàn)侵入途徑為：①呼吸道如氣管和肺，這是最常見(jiàn)的。②鼻旁竇（篩竇、蝶竇等）、中耳、乳突曲霉菌感染直接侵犯這些部位繼而破壞與顱內(nèi)間隔較薄的骨壁，進(jìn)而侵犯到顱內(nèi)［9］。本例患者頭顱經(jīng)CT證實(shí)有篩竇炎。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　侵襲性曲霉菌感染診斷困難，多數(shù)在尸檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)。國(guó)際性調(diào)查結(jié)果顯示白血病患者尸檢所見(jiàn)侵入性真菌感染的發(fā)生率為25%［10］。而50%以上癌癥患者的侵入性真菌感染的血培養(yǎng)結(jié)果可能為陰性［11］。如果根據(jù)傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（多次血培養(yǎng)或組織檢查陽(yáng)性）證實(shí)發(fā)生了侵入性真菌感染，此時(shí)再進(jìn)行抗真菌治療往往太遲。當(dāng)具有高危因素的患者出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱、肺浸潤(rùn)、抗生素治療無(wú)效，應(yīng)警惕真菌感染。本病例正是通過(guò)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、胸片及頭顱CT的結(jié)果診斷的。對(duì)于這樣的病人提倡早期經(jīng)驗(yàn)性治療。曲霉菌顱內(nèi)感染單純用抗真菌藥物或手術(shù)治療效果差，死亡率較高。如果手術(shù)與抗真菌藥物聯(lián)合治療，則療效明顯提高。Ph+ALL化療后并發(fā)嚴(yán)重的肺、腦曲霉菌感染一般預(yù)后極差；成功誘導(dǎo)骨髓緩解并在有效抗真菌基礎(chǔ)上行開(kāi)顱手術(shù)而且治療成功，患者存活，這在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。針對(duì)白血病細(xì)胞分子靶向治療的嘗試及早期經(jīng)驗(yàn)性選用抗真菌藥物是本例患者治療成功的重要原因。

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