隨著內(nèi)源性阿片肽（EOP）及其受體的發(fā)現(xiàn)，阿片肽在各個(gè)系統(tǒng)的生理作用受到普遍關(guān)注，其在疼痛和胃腸動(dòng)力方面的作用已基本明確；但是，關(guān)于阿片肽在呼吸調(diào)控中的作用研究尚不多，結(jié)論也頗有爭(zhēng)議，我們僅就EOP在呼吸調(diào)控方面的有關(guān)研究作一綜述。

　　一、阿片肽的種類(lèi)及其分布

　　根據(jù)其前體不同可將EOP分為三大類(lèi)：β內(nèi)啡肽（β-endorphin）、腦啡肽（enkephali）、強(qiáng)啡肽（dynorphi）。β內(nèi)啡肽來(lái)源于前阿片黑皮素（POMC），由31個(gè)氨基酸組成，存在于垂體及腦內(nèi)。垂體內(nèi)的β內(nèi)啡肽通過(guò)門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)，并且同促腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放一樣具有生理節(jié)律。腦內(nèi)的β內(nèi)啡肽主要存在于下丘腦基底內(nèi)側(cè)的弓狀核，傳出纖維分布廣泛。

　　1975年Hughes等［1］分離鑒定了腦內(nèi)甲硫腦啡肽和亮腦啡肽及幾個(gè)類(lèi)似結(jié)構(gòu)的肽，它們均源于一個(gè)大的前體分子——前-腦啡肽。細(xì)胞免疫觀(guān)察證明腦啡肽神經(jīng)元分布極廣泛，其中甲硫腦啡肽在延髓呼吸中樞區(qū)濃度較高，在腎上腺髓質(zhì)也有合成并釋放入血液循環(huán)。

　　EOP的第三族強(qiáng)啡肽，其主干前體是前強(qiáng)啡肽。由此主干前體產(chǎn)生α新內(nèi)啡肽、β新內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽A及強(qiáng)啡肽B，所有這些肽都已從哺乳動(dòng)物腦組織中分離成功。

　　據(jù)EOP的分布可知，在腦脊液和血液中都存在阿片肽，但它們來(lái)源不同，其中β內(nèi)啡肽在呼吸調(diào)控中的作用研究最多。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　二、EOP受體及其分布

　　EOP受體于EOP發(fā)現(xiàn)2年之后由Lord等［2］發(fā)現(xiàn)，共分為三類(lèi)，并分別存在亞型。大多數(shù)EOP在受體的親和力方面沒(méi)有嚴(yán)格的選擇性。一般來(lái)說(shuō)，β內(nèi)啡肽與μ受體親和力較高，腦啡肽與δ受體親和力較高，強(qiáng)啡肽則與κ受體有較高的親和力，但它們之間又有所重疊。

　　β內(nèi)啡肽對(duì)μ、δ受體有較高親和力，但在較高濃度情況下也可和κ受體結(jié)合。在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中，β內(nèi)啡肽和三種受體都可以結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。腦啡肽則與δ受體親和力最高，在高濃度時(shí)與μ、κ受體也能結(jié)合。強(qiáng)啡肽與κ受體有較高親和力，但對(duì)呼吸調(diào)控作用很校EOP受體廣泛存在于腦、脊髓及外周組織中，腦內(nèi)EOP受體的分布與三類(lèi)阿片肽的分布基本平行。

　　三、EOP與呼吸調(diào)控的關(guān)系

　　自從1975年首先發(fā)現(xiàn)腦啡肽以來(lái)，EOP在全身各系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用得到廣泛研究。早期在呼吸調(diào)控方面的研究表明，以β內(nèi)啡肽為主的EOP是強(qiáng)有力的呼吸抑制劑。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究產(chǎn)生了很多頗有爭(zhēng)議的結(jié)論。

　　1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果：Mo［3］將β內(nèi)啡肽注入戊巴比妥麻醉的狗腦池中，可引起能被納洛酮（阿片肽拮抗劑）逆轉(zhuǎn)的低氧反應(yīng)，表現(xiàn)為動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）升高，潮氣容積（VT）、每分呼氣量（E）及呼吸頻率（RR）下降。對(duì)這一生理現(xiàn)象的仔細(xì)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，β內(nèi)啡肽先是引起VT、RR下降，以后RR的下降對(duì)低氧反應(yīng)起著決定作用，而RR的下降則主要是由于呼氣時(shí)間延長(zhǎng)所致。更為直接的證據(jù)是，用放射免疫法測(cè)定低氧下內(nèi)啡肽含量，發(fā)現(xiàn)貓腦脊液和兔腦室灌注液中β內(nèi)啡肽含量于低氧下顯著增高，并且與動(dòng)脈氧分壓和呼吸驅(qū)動(dòng)存在著指數(shù)負(fù)相關(guān)，即低氧越嚴(yán)重，β內(nèi)啡肽含量越高，呼吸抑制也越嚴(yán)重［4］。

　　很多實(shí)驗(yàn)以中樞或外周給予納洛酮后觀(guān)察通氣反應(yīng)來(lái)了解EOP的作用，同時(shí)還可以借此回答EOP的作用究竟是一種“張力性”調(diào)節(jié)還是一種“應(yīng)激性”調(diào)節(jié)，如果EOP對(duì)呼吸的調(diào)控是張力性的，那么納洛酮對(duì)正常人或動(dòng)物的呼吸也應(yīng)該有影響，然而研究的結(jié)果眾說(shuō)不一。Ison等［5］給未麻醉的大鼠皮下注射納洛酮，結(jié)果刺激了RR、VT、E的增加，表明EOP是張力性調(diào)控呼吸的；而Olson［6］的實(shí)驗(yàn)表明，納洛酮可以增強(qiáng)大鼠急性低氧下的通氣反應(yīng)，而對(duì)正常血氧和未麻醉大鼠無(wú)此作用，提出EOP是一種低氧呼吸抑制的中樞調(diào)節(jié)劑。國(guó)內(nèi)許鐵等［7］在去雙側(cè)外周化學(xué)感受器傳入的麻醉雄家兔上，給動(dòng)物吸入低氧混合氣導(dǎo)致通氣抑制后，向其側(cè)腦室注入納洛酮可使抑制的通氣被逆轉(zhuǎn)，注入β內(nèi)啡肽擬似劑羥甲芬太尼則可使抑制更加重。這樣的結(jié)論引發(fā)出一個(gè)更難以回答的問(wèn)題，即以β內(nèi)啡肽為首的EOP究竟是呼吸調(diào)控的啟動(dòng)因子還是各種病理情況導(dǎo)致低氧后的一種繼發(fā)改變。一般認(rèn)為，機(jī)體在低氧和高二氧化碳時(shí)刺激頸動(dòng)脈體的外周化學(xué)感受器，使傳入沖動(dòng)增強(qiáng)，引起呼吸驅(qū)動(dòng)、通氣增強(qiáng)。

　　但是，早在30、40年代，就有人注意到在麻醉動(dòng)物去外周化學(xué)感受器后有一個(gè)通氣抑制現(xiàn)象，以后逐漸發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)哺乳動(dòng)物（包括人類(lèi)）中都存在這一現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　因此，當(dāng)?shù)脱醮碳ね庵芑瘜W(xué)感受器而調(diào)動(dòng)了驅(qū)動(dòng)反應(yīng)時(shí)就會(huì)使通氣增強(qiáng)而提高血氧，結(jié)果使中樞僅受到較小程度的低氧刺激，如果β內(nèi)啡肽確是一種應(yīng)急性調(diào)節(jié)，那么這種低水平的低氧尚不足以觸發(fā)大量的β內(nèi)啡肽釋放，通氣呈輕度抑制，納洛酮的作用就不那么明顯了。Schaeffer等［8］給清醒狗造成中、重度低氧后，發(fā)現(xiàn)重度低氧時(shí)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）為28～35mmHg（1mmHg=0.133kPa）的狗給予納洛酮時(shí)通氣反應(yīng)增強(qiáng)，而在中度低氧（PaO240～47mmHg）卻無(wú)此反應(yīng)，說(shuō)明只要足夠低氧就可以抵銷(xiāo)外周反射所致的通氣增強(qiáng)，而刺激β內(nèi)啡肽的釋放。

　　此外，EOP的分布、水平在種屬間的差異，也是各種不同動(dòng)物反應(yīng)有異原因之一；同時(shí)，影響機(jī)體EOP釋放原因復(fù)雜多樣，疼痛、麻醉、外科手術(shù)、應(yīng)激等都會(huì)引起β內(nèi)啡肽釋放，因此在實(shí)驗(yàn)中嚴(yán)格控制外在因素、防止其它干預(yù)十分重要。

　　2.EOP與新生兒呼吸系統(tǒng)疾?。涸絹?lái)越多的實(shí)驗(yàn)證明，EOP與新生兒、嬰兒的呼吸調(diào)控關(guān)系密切，特別是在嬰兒窒息綜合征（IAS）及嬰兒猝死綜合征（SIDS）的發(fā)生中起著重要的作用。

　　一方面，健康新生兒血中β內(nèi)啡肽含量就較成人顯著增高，且與血pH值及PaO2呈負(fù)相關(guān)；因窒息而早產(chǎn)的新生兒出生后第1天其血中β內(nèi)啡肽也顯著高于無(wú)窒息的早產(chǎn)兒，而且這種β內(nèi)啡肽的升高并非來(lái)源于母體，因?yàn)槟秆湍殠а摩聝?nèi)啡肽水平與新生兒β內(nèi)啡肽水平并不相關(guān)。Orlowski［9］多次研究都表明，IAS患兒腦脊液中β內(nèi)啡肽水平顯著高于對(duì)照組患兒，他們還注意到血清β內(nèi)啡肽水平的升高并不能反應(yīng)腦脊液中水平的升高；由于EOP本身在應(yīng)激時(shí)就會(huì)明顯升高，因此為明確IAS患兒β內(nèi)啡肽的升高是否因窒息的應(yīng)激而產(chǎn)生，他們用納洛酮10ng.kg-1.h-1持續(xù)靜脈滴注發(fā)現(xiàn)，納洛酮可明顯減少窒息及呼吸暫停的發(fā)生，但對(duì)腦脊液中β內(nèi)啡肽水平正常的患兒則無(wú)此作用，提示腦脊液中β內(nèi)啡肽的升高在IAS的發(fā)生學(xué)上起著重要作用，并推測(cè)其與IAS患兒睡眠時(shí)呼吸暫停時(shí)間延長(zhǎng)、反復(fù)短暫呼吸暫停、過(guò)多周期性呼吸及睡眠中低通氣、二氧化碳潴留、睡眠時(shí)對(duì)低氧和高二氧化碳的通氣增強(qiáng)反應(yīng)受抑制有關(guān)。在對(duì)SIDS患兒及曾有危及生命的呼吸失控史患兒的研究中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。

　　關(guān)于阿片肽對(duì)幼年動(dòng)物呼吸調(diào)控作用的許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果也有類(lèi)似結(jié)論，而且年齡越小的動(dòng)物，納洛酮對(duì)β內(nèi)啡肽引起的通氣抑制逆轉(zhuǎn)作用越強(qiáng)。Wardlaw等［10］將導(dǎo)管插入懷孕羊的子宮內(nèi)胎體血管中，證實(shí)低氧［胎體PaO2從（21.0±0.8）mmHg降至（11.0±0.6）mmHg］可以引起內(nèi)啡肽的顯著增加，而同時(shí)母體［PaO2從（96.0±2.5）mmHg降至（40.0±2.5）mmHg］的β內(nèi)啡肽水平則無(wú)顯著升高，當(dāng)嚴(yán)重低氧［母體PaO2降至（27.9±2.5）mmHg］時(shí)母體β內(nèi)啡肽也可顯著升高，表明幼年動(dòng)物的呼吸調(diào)控受β內(nèi)啡肽的影響更大，而成年動(dòng)物呼吸調(diào)節(jié)的改變程度與低氧刺激的嚴(yán)重程度相關(guān)。

　　3.EOP與成人呼吸調(diào)控的關(guān)系：人們最早是在新生和幼年動(dòng)物上及新生兒身上發(fā)現(xiàn)了低氧通氣的雙相反應(yīng)，隨后發(fā)現(xiàn)在成年動(dòng)物和成人也有類(lèi)似現(xiàn)象，只是成人的抑制反應(yīng)相出現(xiàn)較新生兒遲，在低氧后5～10分鐘才表現(xiàn)出來(lái)。

　　外源性阿片肽無(wú)疑會(huì)引起呼吸抑制，并可被納洛酮逆轉(zhuǎn)。然而人們更感興趣的是EOP在呼吸調(diào)控中的作用及其與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系；遺憾的是，很多實(shí)驗(yàn)結(jié)論仍是不一致的，使人們多次懷疑EOP對(duì)呼吸是否具有調(diào)控作用。

　　早期很多研究結(jié)果顯示，缺氧可以引起人EOP釋放，使血中β內(nèi)啡肽水平升高，而且缺氧和酸中毒程度與β內(nèi)啡肽水平正相關(guān)。另一部分以納洛酮作為拮抗劑的實(shí)驗(yàn)，對(duì)比了給藥前后機(jī)體對(duì)低氧和高二氧化碳的反應(yīng)，表明納洛酮可使通氣反應(yīng)增強(qiáng)，包括ΔE/ΔPaO2、ΔE/ΔSaO2（血氧飽和度）、ΔP0.1（口腔阻斷壓）/ΔPaO2、ΔP0.1/ΔPaCO2等，提示EOP在低氧、高二氧化碳情況下有呼吸調(diào)控作用，這種作用可能在中樞要比外周影響更大。Tobin等［14］曾報(bào)告納洛酮在一部分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者可有明顯刺激呼吸驅(qū)動(dòng)的作用，但也有一部分患者無(wú)反應(yīng)；關(guān)于納洛酮在COPD患者呼吸調(diào)控中的作用各家結(jié)論不一，表明可能還有其它因素參與了呼吸調(diào)控［11-13］。最近，有人對(duì)另一呼吸驅(qū)動(dòng)異常疾勃—睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其血中EOP水平高于正常對(duì)照組，懷疑EOP在SAS的發(fā)生中是否具有一定作用［15，16］。但是，在人體上探討阿片肽功能的研究會(huì)遇到更多困難和干擾。首先，不能排除外周化學(xué)感受器的影響，成人低氧通氣抑制本身發(fā)生要延遲，這時(shí)如果已刺激到外周化學(xué)感受器，激發(fā)了通氣增強(qiáng)效應(yīng)，很容易掩蓋這種抑制反應(yīng)；其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以直接從中樞得到組織進(jìn)行原位雜交或蛋白水平測(cè)定，并且發(fā)現(xiàn)在中樞的EOP對(duì)呼吸調(diào)節(jié)意義似乎更大，而到目前為止，只有很少一部分研究能在人體獲得直接的結(jié)果；另外，影響EOP釋放因素很多，實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)激引起的EOP釋放，無(wú)論是原發(fā)因素還是呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)改變，都對(duì)呼吸有抑制調(diào)節(jié)，而人類(lèi)活動(dòng)的復(fù)雜性，使人們很難避免各種應(yīng)激，因此，在機(jī)體的低氧或高二氧化碳反應(yīng)中，EOP的釋放究竟是因還是果，至今無(wú)一滿(mǎn)意回答；但有一點(diǎn)是肯定的，即可能是一種惡性循環(huán)的中間環(huán)節(jié)，使低氧或高二氧化碳更趨嚴(yán)重。

　　四、EOP調(diào)控呼吸的作用機(jī)制

　　EOP抑制呼吸主要通過(guò)降低腦干神經(jīng)元對(duì)二氧化碳的敏感性。延髓腹側(cè)對(duì)EOP的作用尤其敏感，這些細(xì)胞對(duì)腦細(xì)胞外液pH和PaCO2的變化敏感，而EOP可降低它們對(duì)二氧化碳的反應(yīng)。在外周，它們作用于頸動(dòng)脈體的EOP受體，可抑制因缺氧引起的通氣增強(qiáng)反應(yīng)。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　通過(guò)分段灌注納洛酮或嗎啡的辦法，發(fā)現(xiàn)EOP通過(guò)其纖維投射或通過(guò)腦脊液主要作用于低位腦干，包括延髓腹外側(cè)核，導(dǎo)致呼吸抑制。低位腦干是基本呼吸中樞，其中結(jié)合臂旁核（）被稱(chēng)為“調(diào)整中樞”，EOP受體密集。據(jù)實(shí)驗(yàn)推測(cè)，弓狀核釋放的EOP興奮了區(qū)的呼吸相關(guān)神經(jīng)元，可導(dǎo)致呼吸抑制。即使常氧下，在去外周化學(xué)感受器的成年兔身上，用電刺激或微量注射胞體興奮劑至，都可使膈神經(jīng)活動(dòng)受抑制，一般認(rèn)為興奮能切斷吸氣，使吸氣相轉(zhuǎn)入呼氣相；其次，孤束核（NTS）是中樞呼吸活動(dòng)的傳出和多種反射傳入的中繼站，參與呼吸節(jié)律的形成和呼吸調(diào)控。

　　NTS密集EOP受體和β內(nèi)啡肽能神經(jīng)元胞體，低氧下NTS吸氣性神經(jīng)元活動(dòng)受到抑制，主要由EOP作用引起，EOP可能來(lái)自弓狀核軸突釋放，也可能是局部EOP的作用。另外，一些神經(jīng)調(diào)質(zhì)（如單胺類(lèi)物質(zhì)、腺苷等）也可以調(diào)節(jié)EOP受體的興奮性，間接引起呼吸抑制［17，18］。

　　近年發(fā)現(xiàn)，大部分EOP受體介導(dǎo)的功能通過(guò)G蛋白完成信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)生作用［17］，EOP受體與腺苷酸環(huán)化酶作用引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸/環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cAMP/cGMP）含量變化及神經(jīng)末梢攝取Ca2+能力降低，從而引起一系列生理效應(yīng)。

　　EOP與機(jī)體的各系統(tǒng)、各種功能都有關(guān)，作用十分復(fù)雜，有關(guān)其與呼吸調(diào)控詳盡的機(jī)制尚有待于進(jìn)一步闡明。

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