為促進(jìn)中藥、天然藥物研制工作進(jìn)一步規(guī)范化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，加強(qiáng)中藥、天然藥物注射劑的質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，特制定本技術(shù)要求。

第一部分 新的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)對注射劑處方組成的配伍及配比的指導(dǎo)作用有限。中藥、天然藥物注射劑的開發(fā)需要通過研究充分說明其安全性、有效性及必要性，并保證其質(zhì)量的可控性。

二、立題依據(jù)

中藥、天然藥物注射劑的處方（配伍及配比）及臨床使用方法的確定，需要有相關(guān)的藥效學(xué)及毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果的支持。同時(shí)，根據(jù)臨床用藥安全、有效、方便的原則，注射給藥途徑應(yīng)該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時(shí)的劑型選擇，并應(yīng)符合以下要求：

1.中藥、天然藥物注射劑的研發(fā)應(yīng)符合臨床治療和藥物性質(zhì)的需要。應(yīng)該提供充分的依據(jù)說明注射給藥優(yōu)于其他非注射給藥途徑，應(yīng)在有效性或安全性方面體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

2.應(yīng)與已上市的其他同一給藥途徑、同類功能主治（適應(yīng)癥）的注射劑進(jìn)行比較，在有效性或安全性等方面具有一定優(yōu)勢或特色。

3.有效成份（注冊分類1）制成的注射劑需要提供藥代動(dòng)力學(xué)的依據(jù)；多成份（注冊分類2－6）制成的注射劑需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。

4.有效成份制成的復(fù)方注射劑及多成份制成的注射劑需進(jìn)行各組分組方合理性的相關(guān)研究。來自同一藥材的同一工藝制備得到的多成份注射劑除外。

5.復(fù)方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應(yīng)癥）基本一致者，應(yīng)進(jìn)行非臨床及臨床對比研究，以說明新處方注射劑在安全性或有效性方面優(yōu)于原已上市的注射劑，并優(yōu)于已上市的相同給藥途徑、同類功能主治（適應(yīng)癥）的產(chǎn)品。

三、藥學(xué)部分

（一）原料

1.中藥、天然藥物注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料，一般應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》中的有關(guān)規(guī)定提供相關(guān)研究資料，隨制劑一起申報(bào)。無法定標(biāo)準(zhǔn)的提取物應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。

2.注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)增加相關(guān)質(zhì)量控制項(xiàng)目。

3.處方中原料為批準(zhǔn)文號管理的，應(yīng)提供原料的合法來源及質(zhì)量控制資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號、檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。

4.注射劑用藥材一般應(yīng)固定品種、藥用部位、產(chǎn)地、產(chǎn)地加工、采收期等。以炮制品入藥的應(yīng)明確詳細(xì)的炮制方法。

（二）輔料

1.注射劑應(yīng)采用符合注射用要求的輔料。所用輔料一般應(yīng)具有法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。

2.使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料的來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。

3.若使用未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申請注冊。

（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊證》，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊。

（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無注射用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，必要時(shí)應(yīng)對非注射用輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)。

（三）制備工藝

1.注射劑的制備工藝應(yīng)根據(jù)藥品的具體情況，結(jié)合注射給藥的特點(diǎn)和要求進(jìn)行系統(tǒng)地研究。選擇的制備工藝應(yīng)具有充分的合理性并全面考慮工藝對藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響。注射劑的制備工藝步驟及條件均應(yīng)明確，并提供充分的研究資料及工藝驗(yàn)證資料，說明其合理性。

2.制劑處方研究。對注射劑配液用原料或中間體的理化性質(zhì)應(yīng)進(jìn)行充分的研究，為制劑處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。在可滿足注射劑需要的前提下，應(yīng)盡可能少用輔料。所用輔料的種類、規(guī)格及用量等的確定應(yīng)有充分的合理性。輔料選擇應(yīng)考慮藥物與輔料、以及不同輔料之間的相容性，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相容性研究。制劑處方設(shè)計(jì)還應(yīng)結(jié)合制備工藝、穩(wěn)定性影響因素等研究，對制劑處方進(jìn)行優(yōu)選。

給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，在確定制劑處方時(shí)，應(yīng)進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。

3.滅菌工藝研究。應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)進(jìn)行滅菌工藝研究，優(yōu)先選擇無菌保證程度較高的方法和條件，并進(jìn)行系統(tǒng)的滅菌工藝驗(yàn)證。此外，工藝過程中還應(yīng)采取措施降低微生物污染水平，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。

4.應(yīng)進(jìn)行合適的中試以上研究規(guī)模和工藝條件的研究，以保證確定的工藝與實(shí)際大生產(chǎn)的工藝相一致。

5.制備過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應(yīng)充分考慮注射劑的要求，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行精制，對可能的殘留物應(yīng)進(jìn)行充分的研究，并制訂相應(yīng)的控制標(biāo)準(zhǔn)，列于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

（四）質(zhì)量研究

注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究的需要而進(jìn)行的基礎(chǔ)研究。

1.質(zhì)量研究包含文獻(xiàn)研究、化學(xué)成份研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法的研究等。

2.注射劑中所含成份應(yīng)基本清楚。應(yīng)對注射劑總固體中所含成份進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%；多成份制成的注射劑，總固體中結(jié)構(gòu)明確成份的含量應(yīng)不少于60%.

3.應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控方法的研究。

（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品應(yīng)為中試以上規(guī)模的產(chǎn)品。根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，確定必要的檢測項(xiàng)目和合理的檢測方法，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)考慮到注射給藥以及藥品自身的特點(diǎn)，并能靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性，并經(jīng)過方法學(xué)的驗(yàn)證，符合相應(yīng)的要求。

3.制法項(xiàng)應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。

4.檢查項(xiàng)除應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項(xiàng)下要求外，還應(yīng)建立色澤、pH值、重金屬（汞、鉛、鎘、銅）、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體、草酸鹽、鉀離子、樹脂、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、降壓物質(zhì)、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目，注射用無菌粉末應(yīng)檢查水分。此外，有效成份注射劑應(yīng)對主成份以外的其他成份的種類及含量進(jìn)行必要的控制。

5.原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應(yīng)分別研究建立指紋圖譜。還應(yīng)進(jìn)行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關(guān)性研究。指紋圖譜的研究應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息，必要時(shí)應(yīng)建立多張指紋圖譜。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應(yīng)當(dāng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90%，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。指紋圖譜的評價(jià)可采用相對峰面積、相對保留時(shí)間、非共有峰面積或者相似度等指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)。同時(shí)，也可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)增加特征峰比例等指標(biāo)及指紋特征描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積。指紋圖譜的評價(jià)還可選用對照提取物對照的方法。

6.有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應(yīng)不少于90%.多成份制成的注射劑，所測成份應(yīng)大于總固體量的80%，注射劑中含有多種結(jié)構(gòu)類型成份的，應(yīng)分別采用HPLC和/或GC等定量方法測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量，此外，應(yīng)對未測定的其他成份進(jìn)行研究。處方中含有毒性成份或已上市單一成份藥品的，應(yīng)測定其含量。注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含測指標(biāo)均應(yīng)規(guī)定其含量的上下限。

（六）穩(wěn)定性研究

1.注射劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)等。

2.注射劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行研究。

3.臨床前穩(wěn)定性研究的考察時(shí)間應(yīng)能夠保證制劑在臨床期間使用的穩(wěn)定性。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)提供長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。

四、藥理毒理部分

（一）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

由有效成份制成的注射劑，應(yīng)全面研究其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

多成份制成的注射劑，應(yīng)對其藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行探索性研究，必要時(shí)，尚應(yīng)研究主要成份之間的相互影響。

（二）非臨床有效性研究

非臨床有效性研究，應(yīng)根據(jù)其立題依據(jù)、功能主治（適應(yīng)癥），選擇合適的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)動(dòng)物、給藥劑量、給藥途徑和觀察指標(biāo)，全面考察受試物的藥理作用及其量效關(guān)系。

試驗(yàn)過程中除采用功能主治（適應(yīng)癥）相似的已上市藥物進(jìn)行陽性對照外，應(yīng)增加口服或其他非注射給藥途徑進(jìn)行對照，并注意口服或其他非注射給藥途徑受試物制備工藝的合理性（應(yīng)采用合理工藝制備口服或其他非注射給藥途徑的受試物）及給藥劑量的設(shè)計(jì)，以充分說明選擇注射給藥的合理性。

中藥、天然藥物復(fù)方注射劑，如其處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)增加已上市注射劑的陽性對照組，并注意兩者之間劑量的可比性。

（三）非臨床安全性研究

非臨床安全性試驗(yàn)，必須在通過GLP認(rèn)證的GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時(shí)提供相關(guān)的非臨床安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。

新的中藥、天然藥物注射劑的注冊申請，應(yīng)進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)、制劑安全性試驗(yàn)。如處方組成中含有首次用于注射給藥途徑的原料，還應(yīng)提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗(yàn)資料，必要時(shí)尚需提供致癌性試驗(yàn)資料。

急性毒性試驗(yàn)和長期毒性試驗(yàn)均應(yīng)采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物。

制劑安全性試驗(yàn)主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗(yàn)。刺激性、溶血性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等進(jìn)行考察，并提供相關(guān)研究資料。

中藥、天然藥物復(fù)方注射劑，如處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)增加已上市注射劑的陽性對照組，并注意兩者之間劑量的可比性（至少應(yīng)設(shè)置一個(gè)與受試物高劑量組具有可比性的劑量）。

五、臨床部分

1.中藥、天然藥物注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在申請上市時(shí)，應(yīng)根據(jù)上市前的研究結(jié)果制定上市后相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，在申請生產(chǎn)時(shí)與申報(bào)資料一并提交，該項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)列入申報(bào)資料4中。風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃應(yīng)包括：藥品監(jiān)測期內(nèi)的Ⅳ期臨床試驗(yàn)；藥品上市后安全性和有效性進(jìn)一步研究；臨床應(yīng)用中的安全性及有效性觀察計(jì)劃和針對臨床應(yīng)用中可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)所制訂的防范及應(yīng)對措施。

2.Ⅰ期臨床試驗(yàn)：除了一般進(jìn)行不同給藥劑量的單次給藥和多次給藥的耐受性和安全性觀察外，根據(jù)臨床需要及臨床前相關(guān)研究的支持結(jié)果，還應(yīng)對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等方面的耐受性和安全性進(jìn)行觀察；必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行用藥前的過敏試驗(yàn)（如皮試等）及其方法學(xué)研究。

有效成份制成的注射劑，應(yīng)進(jìn)行注射給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究；多成份制成的注射劑，應(yīng)進(jìn)行注射給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。

3.Ⅱ期臨床試驗(yàn)：在臨床前相關(guān)研究支持下，Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全劑量范圍內(nèi)，應(yīng)進(jìn)行劑量的研究，并根據(jù)臨床需要，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響。必要時(shí)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行過敏性試驗(yàn)（如皮試等）的觀察和研究。

4.Ⅲ期臨床試驗(yàn)：在Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步確定的安全、有效劑量的基礎(chǔ)上，需要進(jìn)一步與臨床公認(rèn)安全、有效的陽性治療藥物（注射劑）進(jìn)行對比試驗(yàn)，與對照藥物比較，試驗(yàn)藥物在安全性或有效性方面應(yīng)有明顯的特點(diǎn)或優(yōu)勢。根據(jù)臨床需要，繼續(xù)觀察稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度等對安全性和有效性的影響，必要時(shí)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行過敏性試驗(yàn)（如皮試等）的觀察和研究。

5.復(fù)方注射劑處方中如果包含已上市注射劑的處方，且其功能主治（適應(yīng)癥）與已上市注射劑基本一致的，應(yīng)進(jìn)行復(fù)方注射劑與已上市的注射劑有效性和安全性比較的臨床試驗(yàn)，新的注射劑療效或安全性應(yīng)明顯優(yōu)于已上市的注射劑。

6.注射劑批準(zhǔn)上市后，藥品生產(chǎn)者應(yīng)根據(jù)其上市時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，認(rèn)真進(jìn)行相關(guān)研究工作。保證其臨床使用的安全性和有效性。

第二部分 改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑包括非注射制劑改為注射劑、肌內(nèi)注射與靜脈注射（包括靜脈滴注）及其他注射途徑之間的相互改變。

立題依據(jù)的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。應(yīng)從臨床用藥、藥物性質(zhì)等角度，對改變給藥途徑所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進(jìn)行全面評估，提供改變給藥途徑合理性的充分依據(jù)。

二、藥學(xué)部分

藥學(xué)方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。

三、藥理毒理部分

藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。

四、臨床部分

改變給藥途徑的申請，應(yīng)按新的中藥、天然藥物注射劑的要求對其有效性、安全性進(jìn)行研究。

現(xiàn)給藥途徑的注射劑如與原給藥途徑制劑的功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，還應(yīng)與原給藥途徑的制劑進(jìn)行對比研究，并具有明顯優(yōu)勢。

第三部分 改劑型的中藥、天然藥物注射劑

一、概述

不改變給藥途徑的改劑型品種，應(yīng)從臨床用藥、藥物性質(zhì)等角度，對改劑型所可能帶來的益處和可能引發(fā)的安全性問題進(jìn)行全面評估，提供改劑型合理性的充分依據(jù)。

二、藥學(xué)部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

三、藥理毒理部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

四、臨床部分

改劑型后與原劑型相比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

第四部分 仿制中藥、天然藥物注射劑

一、概述

申請仿制中藥、天然藥物注射劑，應(yīng)根據(jù)藥物的特點(diǎn)，進(jìn)行必要的質(zhì)量可控性、有效性和安全性研究。

二、藥學(xué)部分

仿制中藥、天然藥物注射劑，應(yīng)與被仿品種的處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝（藥材前或飲片處理、提取、分離、純化，包括工藝參數(shù)）、制劑處方、規(guī)格、劑量、功能主治（適應(yīng)癥）等保持一致。

1.如不能確定其藥材產(chǎn)地、工藝參數(shù)細(xì)節(jié)、制劑處方等與被仿品種一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究，以保證與被仿制品種質(zhì)量的一致性。

2.所用輔料應(yīng)符合注射用要求，必要時(shí)應(yīng)完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原標(biāo)準(zhǔn)中明確輔料種類、規(guī)格及用量等的，一般應(yīng)與原標(biāo)準(zhǔn)相同。

3.對仿制藥品的注冊申請，其質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在原則上與新的中藥、天然藥物注射劑要求相同。指紋圖譜應(yīng)與已上市同品種一致，并應(yīng)能全面反映注射劑中所含成份。

4.穩(wěn)定性研究參照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。

三、藥理毒理部分

申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的，可僅提供過敏性、溶血性、刺激性試驗(yàn)資料。其他注射劑，則需提供一般藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性、過敏性、溶血性、刺激性等安全性試驗(yàn)資料。

四、臨床部分

應(yīng)按新的中藥、天然藥物注射劑要求完成I、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對被仿品種的全部功能主治（適應(yīng)癥）應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)，以充分觀察其人體安全性和有效性。

第五部分 已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物注射劑的補(bǔ)充申請部分

1.增加適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請，需按要求提供相關(guān)的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料，同時(shí)應(yīng)根據(jù)新增適應(yīng)癥的用量或療程，提供相關(guān)的安全性試驗(yàn)資料。應(yīng)進(jìn)行I、II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以充分觀察人體安全性和療效。如不增加用量、不改變用藥人群，可僅進(jìn)行II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。如增加用量或延長療程等，還應(yīng)進(jìn)行Ⅳ期臨床研究。

2.改變工藝的補(bǔ)充申請，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

3.改變用法用量的補(bǔ)充申請，原則上需進(jìn)行I、II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，如不增加用量，用法不變，可僅進(jìn)行II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

4.改變用藥人群的補(bǔ)充申請，需進(jìn)行I、II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。必要時(shí)需進(jìn)行非臨床安全性研究及不同人群的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。

5.增加規(guī)格的補(bǔ)充申請，若申請?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致，應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)性、合理性、必要性的原則，提供充分的立題依據(jù)，并視情況提供相關(guān)研究資料。

6.如需變更原料藥的來源，必須按補(bǔ)充申請申報(bào)。要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑。

7.變更注射用輔料，應(yīng)按補(bǔ)充申請申報(bào)。如變更注射用輔料的種類或增加用量，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑。如變更注射用輔料的來源或減少輔料用量，應(yīng)提供輔料標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告以及藥物的相容性、穩(wěn)定性等藥學(xué)對比研究資料，必要時(shí)提供非臨床及臨床研究資料。

8.其他中藥、天然藥物注射劑的補(bǔ)充申請，應(yīng)根據(jù)補(bǔ)充申請的內(nèi)容參照本技術(shù)要求提供相應(yīng)的研究資料。

第六部分 中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標(biāo)簽的撰寫要求

應(yīng)按照國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2007〕283號）的相關(guān)要求起草和撰寫，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

1.【成份】項(xiàng)應(yīng)該包括所有的藥物成份和應(yīng)用的輔料。

2.【功能主治】/【適應(yīng)癥】項(xiàng)應(yīng)該根據(jù)藥物臨床研究結(jié)果確定的藥物適用的疾病范圍、病情、分型分期、人群。改劑型或仿制的中藥、天然藥物注射劑注冊申請也應(yīng)該根據(jù)該藥品的臨床試驗(yàn)結(jié)果來確定。不能無臨床依據(jù)地照搬原劑型的適應(yīng)癥。

3.【用法用量】用法中應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)描述，包括臨床應(yīng)用前藥物的配制、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配制后的存放時(shí)間、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時(shí)間。

4.【不良反應(yīng)】應(yīng)該列出臨床試驗(yàn)中全部肯定或可能與藥物有關(guān)的不良事件。

5.【注意事項(xiàng)】盡量全面地列出臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)的各種擔(dān)憂。

應(yīng)包括必要的未進(jìn)行研究的相關(guān)信息。如果未進(jìn)行過特殊人群用藥臨床試驗(yàn)者，需要在此予以說明，如：本品未在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，因此，在孕婦及哺乳期婦女、兒童以及老年人中有效性和安全性用藥無法確定。

臨床試驗(yàn)中的排除病例標(biāo)準(zhǔn)，也需要在此予以說明或適當(dāng)?shù)谋硎觥?

6.【藥物相互作用】說明書應(yīng)該包括藥物相互作用的內(nèi)容。如無該項(xiàng)研究結(jié)果，需要特別注意說明無與其他藥物混合或合并使用經(jīng)驗(yàn)。

7.【臨床試驗(yàn)】根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果盡量表述清楚，不限于篇幅的限制。

8.【藥理毒理】該項(xiàng)內(nèi)容包括非臨床主要藥效學(xué)試驗(yàn)及安全性試驗(yàn)結(jié)果。藥效學(xué)方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗(yàn)結(jié)果。安全性方面應(yīng)列出安全性試驗(yàn)中出現(xiàn)的對臨床應(yīng)用安全有參考意義的試驗(yàn)結(jié)果，注意描述動(dòng)物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現(xiàn)等重要信息，如未發(fā)現(xiàn)明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。

9.【貯藏】應(yīng)詳細(xì)說明其貯藏方法，包括貯藏的條件。

綜上，注射劑上市后，藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)根據(jù)藥品上市后安全性及有效性結(jié)果，特別是不良反應(yīng)和不良事件出現(xiàn)的情況，及時(shí)提出說明書的修訂申請。