發(fā)展史

壞血病，是幾百年前就知道的疾病，但是由于以前人類對它發(fā)生的原因不了解，當時被稱作不治之癥，且死亡率很高。一直到1911年，人類才確定它是因為缺乏維生素C而產(chǎn)生的。在18世紀，壞血病在遠洋航行的水手中非常普遍（他們遠離陸地，缺乏新鮮水果和蔬菜），也流行在長期困戰(zhàn)的陸軍士兵中、長期缺乏食物的社區(qū)、被圍困的城市、監(jiān)獄犯人和勞工營中。例如140年前加州的淘金工人和90年前阿拉斯加的淘金工人都有大批的壞血病病例。

壞血病開始的時候癥狀是四肢無力，精神消退，煩躁不安，做任何工作都易疲憊，皮膚易紅腫。病人會覺得肌肉疼痛，精神抑郁。然后他的臉部腫脹，牙齦出血，牙齒脫落，口臭。皮膚下大片出血（看來像是嚴重的打傷）。最后是嚴重疲憊﹑腹瀉呼吸困難，骨折，肝腎衰竭而致死亡。早年航海人員因壞血病死亡的災(zāi)難不可枚舉，因為他們在航行時的食物是面餅、魚和咸肉，含有很少的維生素C。

1497年7月9日到1498年5月30日，葡萄牙航海家達伽馬（Vasco da Gama）發(fā)現(xiàn)繞過非洲到達印度的航線，他的160個船員中，有100多人死于壞血病。

1519年，葡萄牙航海家麥哲倫率領(lǐng)的遠洋船隊從南美洲東岸向太平洋進發(fā)。三個月后，有的船員牙床破裂了，有的船員流鼻血，有的船員渾身無力，待船到達目的地時，原來的200多人，活下來的只有35人，人們對此找不出原因。

1536年法國探險家Jacques Cartier在發(fā)現(xiàn)圣勞倫斯河之后，溯流而上抵達魁北克過冬。探險隊中24人死于壞血病，其它多人也都病重。有一位印第安人教他們飲用一種arbor vitae（Thuja occidentalis）樹葉泡的茶，就治好了這些人。后來發(fā)現(xiàn)這種樹的葉子里每100克含有50毫克的維生素C。

西班牙征服墨西哥的荷南·科爾蒂斯將軍，在1536年占領(lǐng)下加州Baja California后，因為水手多數(shù)患壞血病而回師，以致沒有繼續(xù)侵占加州本部。

1577年一艘西班牙大帆船漂流在馬尾藻海海面上，發(fā)現(xiàn)時所有的船員都死于壞血病。

相對于在15世紀中國明朝的鄭和多次率領(lǐng)下西洋的事跡記載，并無發(fā)現(xiàn)有大量船員因長期航行而染上壞血病而死，這與當時鄭和船隊帶備蔬菜和水果有關(guān)，亦可見蔬菜和水果內(nèi)的物質(zhì)（后來發(fā)現(xiàn)是維生素C）對防治壞血病有很大的幫助。

1734年，在開往格陵蘭的海船上，有一個船員得了嚴重的壞血病，當時這種病無法醫(yī)治，其它船員只好把他拋棄在一個荒島上。待他蘇醒過來，用野草充饑，幾天后他的壞血病竟不治而愈了。諸如此類的壞血病，曾奪去了幾十萬水手的生命。

1740年冬，英國海軍上將George Anson率領(lǐng)961水手乘6艘船遠征。1741年6月抵達JuanFernandez島時只剩下335人，半數(shù)以上的船員死于壞血病。當時海軍上將JohnHawkins發(fā)現(xiàn)長期航海時海員發(fā)生壞血病的機會和只吃干糧的時間成正比例。如果他們能夠吃到新鮮食物，包柑橘類水果，就會迅速復(fù)原。因為新鮮的蔬菜水果是在船上最難保存的食物，所以英國海軍致力研究發(fā)展其代用品。

1747年英國海軍醫(yī)官詹姆斯·林德在船上做了這個現(xiàn)在很著名的實驗，12個嚴重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的藥物是當時傳說可以治療壞血病的藥方。兩個病人每天吃兩個橘子和一個檸檬，另兩人喝蘋果汁，其它人是喝稀硫酸，酸醋，海水，或是一些其它當時人認為可治壞血病的藥物。6天之后，只有吃新鮮柑橘水果的兩人好轉(zhuǎn)，其它人病情依然。Lind繼續(xù)研究，1753年出版了《壞血病大全》（A Treatise on Scurvy）一書。

英國的著名探險家?guī)炜舜L最為人稱道的是他控制了可怕的壞血病。他在1768年到1780年間三次遠航太平洋，他的船員有些生病，但是沒有一人喪生于壞血病。而他同時許多其它探險船隊中，壞血病依然猖獗。庫克防治壞血病的貢獻，使得倫敦皇家學(xué)會選他為會員，并授予他Coply獎?wù)隆Ｃ看魏叫锌堪稌r，庫克都命令船員上岸購買水果蔬菜及綠色植物來補充營養(yǎng)。有一次他在旗艦Endeavour上帶了7860磅的德國酸白菜Saukerkraut，船上70人一年航程中每人每周有兩磅的供給。酸白菜含有豐富的維生素C，每100克含有50毫克的維生素C。

雖然在Hawkins上將之后有經(jīng)驗的航海家都知道用檸檬汁代替柑橘類水果，可以防治壞血病，但是檸檬汁價格貴，貯藏不易，船長和船公司都覺得寧信其無，可以不用就不用。對檸檬汁的效果，公眾也是存疑，在醫(yī)學(xué)界也是爭議不斷。

1795年Lind去世，Lind人微言輕，他的實驗結(jié)果也湮沒無聞。但是另一位英國醫(yī)生GilbertBlane相信Lind的結(jié)果，1795年Blane因為是英王御醫(yī)而被任命為英國海軍醫(yī)療委員會委員，由于他的努力，英國海軍部才通令每個海軍官兵每天都必須飲用3/4盎斯檸檬汁。1796年英國海軍中壞血病病例大幅降低。英國海軍戰(zhàn)力倍增，在1797年擊敗西班牙艦隊，締造了大英日不落帝國。

雖然英國海軍部采用了檸檬汁，商業(yè)部卻自行其是，因而壞血病在英國商船上仍然猖獗不止。70年之后，英國商業(yè)部在1865年才規(guī)定商船上的海員也必須每天服用檸檬汁。但那時還不知檸檬中的什么物質(zhì)對壞血病有抵抗作用。

1907年Axel Holst 和TheodorFrolich發(fā)表使用天竺鼠做壞血病實驗的論文。他們觀察到老鼠和其它的動物都不會生壞血病，只有天竺鼠和人類相似，在禁絕新鮮蔬果后會產(chǎn)生壞血病。這是為什么現(xiàn)代的醫(yī)藥研究一定要用天竺鼠做實驗，所得的結(jié)果才能推引到人類的疾病上。我們現(xiàn)在知道天竺鼠和靈長類（包括人類）都不能自己制造維他命C，其它的動物都能在肝臟或腎臟中制造維他命C。人類大多數(shù)的疾病，都很少見于其它動物。動物受傷和疾病之后都可以很快地自行復(fù)原，只有人類因為不能自行生產(chǎn)維他命C而需要醫(yī)生的專業(yè)服務(wù)。

1912年，波蘭裔美國科學(xué)家卡西米爾·馮克，綜合了以往的試驗結(jié)果，發(fā)表了維生素的理論。他認定自然食物中有四種物質(zhì)可以防治夜盲癥，腳氣病，壞血病，和佝僂病。這些物質(zhì)被豐克稱為 “維持生命的胺素（Vitamine）”，因為拉丁文中的vita意思是生命。馮克以為這些物質(zhì)都含有氮或胺基，所以加上胺素Amine的結(jié)尾。后來發(fā)現(xiàn)有些物質(zhì)并不含氮，所以改稱為Vitamin，中文稱為維生素或維他命，四種物質(zhì)分別被稱為維生素A，維生素B，維生素C和維生素D。中文分別稱為維生素甲，維生素乙，維生素丙，和維生素丁。后來發(fā)現(xiàn)的就依英文字母順序一直排到維生素K。維生素B里面又發(fā)現(xiàn)有許多不同成份，就有了維生素B1、B2、B3、B6及B12等名稱。

1920-1930年代，有機化學(xué)家群起研究維他命，試探在食物中分析維他命并確定它們的化學(xué)成份。

1928年匈牙利生化學(xué)家Albert Szent-Gyorgyi在英國化學(xué)家Frederick GowlandHopkins的實驗室中成功地從牛的副腎腺中分離出1克純粹的維他命C。他也因為維生素C和人體內(nèi)氧化反應(yīng)的研究獲得1932年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。1928年他發(fā)表論文，確定維生素C的化學(xué)分子式是C6H8O6，所以稱之為Hexuronic acid。1929年他到美國Rochester，Minnesota的Mayo醫(yī)院做研究，附近的屠宰場免費供給他大量的牛副腎，他從中分離出25克的維他命C。他將一半提煉出純粹的維他命C送給英國的醣類化學(xué)家Walter H. Haworth進行分析工作。可是那時技術(shù)尚不成熟，Haworth沒有能確定維他命C的結(jié)構(gòu)。

1930年Szent-Gyorgyi回到匈牙利，發(fā)現(xiàn)匈牙利的辣椒中含有大量的維他命C。他成功地從中分離出1公斤純粹的Hexuronicacid，并再送一批給Haworth繼續(xù)分析。1932年美國匹茲堡的化學(xué)家Charles King從Szent-Gyorgyi的學(xué)生JoeSvirbely知道他鑒定Hexuronicacid就是維他命C，就搶先在Nature雜志上發(fā)表這個結(jié)果。但是1937年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎還是頒給Szent-Gyorgyi，因為他對維他命C和人體內(nèi)氧化反應(yīng)的研究。Haworth決定了維他命C的正確化學(xué)構(gòu)造。并且用不同的方法制造出維他命C，而獲得了1937年的諾貝爾化學(xué)獎。Szent-Gyorgyi和Haworth最后決定將維他命C命名為抗壞血酸ascorbic acid。

1933年瑞士化學(xué)家Tadeus Reichstein發(fā)明了維生素C的工業(yè)生產(chǎn)法。此法是先將葡萄糖還原成為山梨醇，經(jīng)過細菌發(fā)酵成為山梨糖，山梨糖加丙酮制成二丙酮山梨糖（Di-acetone sorbose），然后再用氯及氫氧化鈉氧化成為二丙酮古洛酸DAKS（Di-acetone-ketogulonicacid）。DAKS溶解在混合的有機溶液中，經(jīng)過酸的催化劑重組成為維生素C。這個方法的專利權(quán)在1934年被羅氏公司購得，成為50余年來工業(yè)生產(chǎn)維生素C的主要方法。羅氏公司也因此獨占了維生素C的市場。

1948年美國東部流行SARS（舊稱非典型性肺炎），1949年全世界流行小兒麻痹癥，各國各地醫(yī)師束手無策，只能隔離病人，防止傳染。美國南卡洛林納州的Fred R. Klenner醫(yī)師用靜脈注射維生素C治愈了許多這兩種病人。Klenner發(fā)現(xiàn)靜脈注射維生素C可以治療所有病毒感染的疾病，如肝炎，腦炎，流行性感冒以及許多其它急性和慢性的病癥。他的經(jīng)驗和許多其它使用維生素治病的報告都被醫(yī)藥界忽略。醫(yī)藥界追求的是高利潤的專利藥物及疫苗，沒有專利權(quán)的維生素都受到排斥和壓制。

1959年美國生化學(xué)家J. J. Burns發(fā)現(xiàn)人類和靈長類動物會得壞血病，是因為他們的肝臟中缺乏一種酶L-gulonolactoneoxidase，它是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為維生素C的四種必要酶之一。因此人必須從食物中攝取維生素C，才能維持健康。其它的哺乳動物都在肝臟中自行制造維生素C，兩棲動物及魚類則在腎臟中制造維生素C。許多人類特有的疾病，如傷風，感冒，流行性感冒，肝炎，心臟病及癌癥，在動物中都少見，這些疾病都是因為人體不能自行制造維生素而產(chǎn)生的。

1980年在中國科學(xué)院北京微生物研究所的研究員尹光琳發(fā)明“維生素C二步發(fā)酵新工藝”，大幅改進了Reichstein的一步發(fā)酵法，減低維生素C的生產(chǎn)成本。此法先將葡萄糖還原成為山梨醇，經(jīng)過第一次細菌發(fā)酵成為山梨糖，再經(jīng)過第二次細菌發(fā)酵轉(zhuǎn)化為KGA（2-keto-gulonicacid），最后異化成為維生素C。這項專利的國際使用權(quán)于1985年出售給瑞士羅氏公司，是當時中國對外技術(shù)轉(zhuǎn)讓中最大的項目。羅氏得到了專利但是并不使用，仍然沿用舊有的Reichstein的一步發(fā)酵法。它的目的是要防止其它外國公司使用新法與其競爭。這項專利在中國的國內(nèi)使用權(quán)并沒有賣斷給羅氏公司，到了1990初期中國國內(nèi)成立了26家藥廠用二步發(fā)酵法生產(chǎn)維生素 C。

1981年凱斯卡特RobertCathcart醫(yī)師發(fā)現(xiàn)用腹瀉測定人體的維生素C飽和量的方法。口服過量維生素C會產(chǎn)生腹瀉。腹瀉顯示人體所有器官的維生素C到達飽和。正常的人維生素C飽和量是每天4-15克。有病的人維生素C飽和量大幅增加，病情越嚴重，維生素C飽和量越高，甚至可以高到每天200克。每天口服略低于飽和量的維生素C，是治療各種感染疾病的驗方。凱斯卡特醫(yī)師用飽和量維生素C的方法，成功治愈7000綜感冒、流行性感冒、非典型肺炎、急性單核血球病（昏睡癥Acute Mononucleosis）、急性肝炎、干草熱、氣喘病、外傷Trauma、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、背痛、關(guān)節(jié)炎、猩紅熱、泡疹、帶狀泡疹等癥。這個方法解決了60年來使用維生素C治病的爭議，就是維生素C治病的劑量問題。以前許多實驗顯示維生素C無效，是因為劑量沒有達到維生素C飽和量的原故。

1990年代大眾也體認到西方醫(yī)藥的限制和缺陷，而尋求另類醫(yī)藥（Alternative Medicine）。中醫(yī)、中藥、傳統(tǒng)草藥、針灸、喻咖等漸漸流行，各種維生素銷量也都大幅增加。國際幾家大維生素生產(chǎn)商為了長期壟斷維生素市場，獲得高額利潤，曾違反市場競爭規(guī)則，達成秘密的價格聯(lián)盟，劃分市場范圍，以期控制市場價格。維生素C的三大藥廠瑞士的羅氏公司，德國的巴斯夫和日本的武田制藥形成維生素C壟斷集團，維生素C價格從1973年的4美元每千克提高到1994年的18美元每千克。

在維生素C的國際高價的引誘之下，中國的許多藥廠紛紛采用二步發(fā)酵法試圖打入國際市場。1996年國際維生素C壟斷集團就為打擊中國藥廠開始降價競爭，每個月降價10%。到1997年時維生素C價格跌到4美元每千克，迫使中國的26家維生素C藥廠關(guān)閉了22家，只剩下四巨頭東北制藥、石藥維生藥業(yè)、華藥維爾康藥業(yè)和江蘇江山藥業(yè)苦撐。到2002年，價格跌到谷底2.3美元。有趣的事是國際維生素C壟斷集團自食惡果，不堪虧損而全部倒閉或解體，武田制藥的維生素C廠賣給巴斯夫并且停產(chǎn)，羅氏公司的維生素C廠賣給荷蘭的DSM。

1992年MathiasRath醫(yī)師和鮑林發(fā)表《根絕心臟病宣言》（Call to Abolish HeartDiseases），宣稱維生素C可以治療心臟和血管的各種病癥。他們并且推廣治療心臟病的鮑林藥方（PaulingRecipe），其中的成分是維生素C與兩種氨基酸賴氨酸和脯氨酸。他們認為這三種化合物同服可以防止及清除冠狀動脈的阻塞。

1994年十月，美國克林頓總統(tǒng)簽署《膳食補充劑健康教育法》（DietarySupplement Health and Education Act,DSHEA）明定民眾有權(quán)利販賣和選用各種營養(yǎng)添加劑，政府不得禁止或干涉。此法案的起因是美國的醫(yī)藥集團及美國食品藥物管理局游說國會，促請通過法令將維生素等營養(yǎng)劑劃歸為需要醫(yī)師處方的藥品。一旦維生素成為處方藥，民眾不準隨意購買，藥廠就可以提高價格，增加利潤。但是消息傳出后舉國嘩然，國會為民意所驅(qū)，反而無異議通過DSHEA法案，保障民眾服用營養(yǎng)劑的權(quán)利。

醫(yī)藥集團在美國的挫敗促使他們改弦更張，試圖在聯(lián)合國的營養(yǎng)管理委員會Codex Alimentarius架構(gòu)下控制維生素藥物的銷售管道。營養(yǎng)管理委員會是德國藥廠控制下的組織，從1996年就設(shè)法通過將維生素等營養(yǎng)劑劃歸為需要醫(yī)師處方藥品的議案。此議案如果通過，世界各國（包括美國）都必須遵守，否則會遭受世界貿(mào)易組織的制裁。Rath醫(yī)師每年趁Codex Alimentarius在德國開會期間，都號召群眾在會場前游行示威，反對此議案。致使此案迄今仍未能通過。

1999年5月，美國司法部的反托拉斯小組控訴獲勝，令當時世界最有實力的維生素廠商自食苦果，為他們的價格操縱行為支付了9.9億美元的罰金。由于世界上最大的9家維生素生產(chǎn)企業(yè)操縱維生素C的銷售價格，涉案金額高達50億美元，不但增加了可口可樂、寶潔等大用戶的生產(chǎn)成本，而且嚴重損害了消費者的利益。美國司法部指控瑞士羅氏公司是價格卡特爾的始作俑者，對其罰款5億美元，德國BASF被罰2.25億美元，其它被罰款者分別是比利時、德國、法國和日本的維生素生產(chǎn)企業(yè)。羅氏公司最高級主管承認罪行并進入美國監(jiān)獄服刑。2001年11月，歐盟也對上述維生素制造商處以高達8.55億歐元的罰款，其中羅氏公司為4.62億歐元，BASF為2.96億歐元。

2000年全球維生素C的產(chǎn)量為8萬噸，2001年猛增到10萬噸，而這兩年國際市場的需求量也就在8.5萬噸左右徘徊，突出的供需矛盾是2001年國際維生素C原料市場競爭最激烈的根本原因，期間維生素C原料每公斤的市場價最低曾降到每公斤2.3美元。2002年初，隨著國際兩大巨頭羅氏公司以及德國巴斯夫的戰(zhàn)略調(diào)整，羅氏公司將維生素C業(yè)務(wù)出售給荷蘭的DSM，巴斯夫收購日本武田的維生素C生產(chǎn)線并停止生產(chǎn)。國外企業(yè)的產(chǎn)量減少，中國出口的維生素C占了世界市場的80%。

2001年中國政府維他命C為協(xié)調(diào)低價無序競爭局面，在中國醫(yī)藥保健品進出口商會的牽頭下，包括四巨頭在內(nèi)的國內(nèi)維他命C企業(yè)召開了一次行業(yè)會議，討論發(fā)展問題，以及協(xié)商各自的出口量，并且后來形成了每年的例會。2002 年5 月1日開始，維他命C被列為海關(guān)審價、商會預(yù)核簽章的管制出口商品。

2002年的嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）危機時，賴斯Rath醫(yī)師在香港和新加坡刊登巨幅廣告，忠告華人大眾非典不是絕癥，是可以用維生素C治療的。非典的陰霾引起亞洲的維生素C搶購風潮，維生素C價格飆到16美元每千克。在非典流行時期，上海羅氏公司生產(chǎn)的“力度伸維C泡騰片”被搶購一空，除國內(nèi)生產(chǎn)線連續(xù)運轉(zhuǎn)生產(chǎn)外，還從阿根廷緊急調(diào)運10萬盒100萬支“力度伸”，法國、澳大利亞以及阿根廷的“力度伸”生產(chǎn)基地也全部三班輪轉(zhuǎn)、夜以繼日生產(chǎn)，供給中國市場。但是危機一過，維生素C價格又跌回到4美元每千克。

2004年石藥集團維生藥業(yè)一條15000噸的維他命C生產(chǎn)在獻縣，總產(chǎn)量達到每年3萬噸。其它的維他命C藥廠都在等待另一波的削價競爭。

2005年6月，美國兩家企業(yè)以“商會組織協(xié)調(diào)價格涉嫌價格合謀”為理由對中國維他命C四巨頭提起反壟斷訴訟。2006年2月，美國兩家企業(yè)再一次在不同法院提起訴訟。隨著訴訟的展開，國際維他命C價格也開始下滑。由于中國維他命C占據(jù)了美國市場85%的市場份額，所以訴訟的成敗對于國內(nèi)維他命C企業(yè)來說關(guān)系重大，也導(dǎo)致了國內(nèi)外維他命C大廠輪番停產(chǎn)。2005年9月荷蘭帝斯曼集團（DSM）宣布正式關(guān)閉其在美國新澤西的Belvidere維他命C原料藥廠，該廠的維他命C原料年生產(chǎn)能力為15000噸。2005年12月德國巴斯夫公司宣布設(shè)在丹麥Grenna的維他命C生產(chǎn)車間將停產(chǎn)，此生產(chǎn)車間的年產(chǎn)能為4000噸。

2006年停產(chǎn)風潮波及國內(nèi)維他命C四巨頭，1月間年產(chǎn)量2萬多噸的華藥維爾康藥業(yè)停產(chǎn)30天。4月初年產(chǎn)量2萬噸的江山制藥也進入停產(chǎn)階段，4月中年產(chǎn)量為3萬噸的石藥維生藥業(yè)亦開始進入停產(chǎn)階段。而年產(chǎn)量約2.3萬噸的東北制藥則表示目前還沒有停產(chǎn)計劃，但正在考慮。這四家企業(yè)目前總產(chǎn)量接近10萬噸，占據(jù)了國內(nèi)市場90%以上的份額，出口量占87%，在國際市場上占據(jù)著一半以上份額。

Vc在中國

中國人在人類與病毒的抗爭上充當著關(guān)鍵性的角色。中國人口眾多而且居住密集，是病毒最容易傳染的地區(qū)，也是受病毒殘害最深的地區(qū)。例如，許多流行性感冒的病毒都發(fā)源于中國，SARS病毒也是首先在中國出現(xiàn)的，并且死于SARS的90%是中國人。維生素C在抗病毒和預(yù)防病毒性傳染病方面具有很高的應(yīng)用價值。目前中國逐漸躍居成為維生素C生產(chǎn)的領(lǐng)導(dǎo)地位，但是，中國人服用維生素C的平均劑量，遠遜于歐美和日本。如果我們普遍認識到維生素C預(yù)防和治療病毒傳染病癥的原理并且按量服用，就可以預(yù)防很多病毒的傳播。維生素C的真正效用，會顯示在治療禽流感，SARS和AIDS等更嚴重的病毒傳染病上。