概述

Cushing綜合征（Cushing‘ssyndrome）是指各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質激素（主要是皮質醇）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌亢進所引起的臨床類型，稱為Cushing?。–ushing’sdisease）。本癥多見于成年人和女性。男性與女性之比為1：2.5.發(fā)病年齡以20-40歲居多。

病因和臨床特點

Cushing綜合征的病因分類如下：

1.依賴ACTH的Cushing綜合征可為：①Cushing病：指垂體ACTH分泌過多，伴腎頗增生。垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤，也有未能發(fā)現(xiàn)腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質增生。

2.不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質腺瘤；②腎上腺皮質癌；③不依賴ACTH性雙側性腎上腺小結節(jié)性增生，又稱Meador綜合征，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH性雙側腎上腺大結節(jié)性增生。

各種類型的病因和臨床特點如下

一、依賴垂體ACTH的Cushing病最常見，約占Cushing綜合征的70%，多見于成人，女性多于男性，兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為ACTH微腺瘤（直徑＜10mm），約見于80%Cushing病患者。其發(fā)病環(huán)節(jié)，大部分病例在垂體，切除微腺痛可治愈；其余為下丘腦功能失調，切除微腺瘤后仍可復發(fā)。ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質激素抑制，也可受CRH（ACTH釋放素）和（或）血管加壓素興奮。約10%患者為ACTH大腺瘤，臨床上出現(xiàn)垂體瘤占位的癥狀及視交叉受壓迫的表現(xiàn)，蝶鞍受侵蝕，并可有鞍外伸展；其中一部分為侵襲性，侵犯鄰近組織，少數(shù)為惡性腫瘤，伴遠處轉移。少數(shù)患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細胞增生，可能原因為下丘腦功能紊亂，CRH分泌過多，或是蝶鞍附近神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或其他部位腫瘤分泌CRH.雙側腎上腺皮質彌漫性增生，主要是產生糖皮質激素的束狀帶細胞增生肥大，有時分泌雄激素的網(wǎng)狀帶細胞亦增生。一部分患者呈大結節(jié)性增生，結節(jié)直徑一般在0.4cm以上。此類患者的病程較長，發(fā)病年齡較彌漫性增生ACTH，大多數(shù)患者約大10歲。一部分患者大劑量地塞米松抑制試驗不能得到滿意抑制；而對外源性ACTH，大多數(shù)患者有反應。有學者認為此型在長期ACTH興奮下腎上腺皮質由彌散性增生轉為大結節(jié)性增生，后者逐漸變?yōu)樽灾餍?，不依賴ACTH。

二、異位ACTH綜合征異位ACTH綜合征是由于垂體以外的惡性腫瘤產生ACTH，刺激腎上腺皮質增生，分泌過量的皮質類固醇所致。引起異位ACTH綜合征的腫瘤，按發(fā)病率的順序為：小細胞性肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌（胰島細胞癌、類癌）、嗜鉻細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、甲狀腺髓樣癌及其他較少見的腫瘤（如卵巢、睪丸、前列腺、乳腺、甲狀腺、腎、膽囊、食管、胃、闌尾、胚管等）.臨床上可分為二型：①緩慢發(fā)展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數(shù)年，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查類似依賴垂體ACZH的Cushing?。虎谘杆龠M展型：腫瘤惡性度高，發(fā)展快，臨床不出現(xiàn)典型Cushing綜合征表現(xiàn)，如前述的重型，血ACTH、血、尿皮質醇升高特別明顯。

三、腎上腺皮質腺瘤約占Cushing綜合征的15%～20%.多見于成人，男性相對較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3～4cm，一般重40g左右，包膜完整，切面呈黃色或褐黃色，含透明細胞和顆粒細胞。起病緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現(xiàn)較少。

四、腎上腺皮質癌約占Cushing綜合征的5%以下，病情重，進展快。瘤體積大，多在100g以上，直徑5-6cm甚至更大，切面常見出血、壞死，有異型腺癌細胞和核分裂，腫瘤浸潤可穿過包膜，晚期可轉移至淋巴結、肺、肝等處。臨床上有重度Cushing綜合征表現(xiàn)，伴顯著高血壓、低血鉀，可同時產生雄激素，女性表現(xiàn)為多毛、痤瘡、陰蒂肥大；可有腹痛、背痛、側腹痛，體檢有時可觸及腫塊，左側者可使腎下移，轉移至肝者伴肝大。

五、不依賴ACTH性雙側性腎上腺小結節(jié)性增生又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結節(jié)性腎上腺病?；颊叨鄡和蚯嗄?，一部分緩和則臨床表現(xiàn)同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性顯性遺傳，伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結膜、鞏膜著色斑及藍痣，還可伴有皮膚、乳房、心房粘液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合征。患者血中ACTH低或測不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正?；蜉p度增大。含許多結節(jié)，小者僅顯微鏡下可見到，大者直徑5mm以上，多為棕色或黑色，少數(shù)黃棕色、藍黑色，結節(jié)由大細胞組成，胞漿嗜酸性，含棕色脂褐質，核大，常為多形性，超微結構示細胞類似束狀帶細胞。結節(jié)以外細胞為典型的胞漿明亮的萎縮細胞。

發(fā)病機制為：①遺傳：連鎖分析顯示相關基因位于2p16，此基因的功能可能為一原癌基因，某種生長因子或持續(xù)激活的生長因子受體或受體后效應器發(fā)生突變，也可能為抑瘤基因突變失去功能；②免疫：有報道部分患者血中可檢測到興奮類固醇合成、促腎上腺細胞生長的免疫球蛋白，但未發(fā)現(xiàn)有其他自身免疫病存在。

六、不依賴ACTH性雙側腎上腺大結節(jié)性增生雙側腎上腺增大，重量由24g到500g或更大，含有多個直徑在5mm以上的良性結節(jié)，一般為非色素性，少數(shù)為色素性。病因尚不明確，垂體CT、MRI無異常發(fā)現(xiàn)，有個別病例查到興奮性G蛋白（Gs）的α亞基因發(fā)生興奮性的體細胞突變；個別病例清晨血漿皮質醇不高，但在進食后增高，認為是由于抑胃肽促進皮質醇分泌；個別病例注射血管加壓素后血漿皮質醇增加一倍，已知正常腎上腺皮質細胞上有加壓素V1a型受體的表達。

臨床表現(xiàn)

Cushing綜合征有數(shù)種類型：

①典型病例：表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月面、多血質、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進型；

②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、浮腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴重，進展迅速，攝食減少；

③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質醇明顯增高；

④以并發(fā)癥為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略；

⑤周期性或間歇性：機制不清病因難明，一部分病例可能為垂體性或異ACTH性。

典型病例的表現(xiàn)如下：

一、向心性肥胖、滿月臉、多血質面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢顯得相對瘦小。多血質與皮膚菲薄。微血管易透見，及有時與紅細胞數(shù)、血紅蛋白增多有關（皮質醇刺激骨髓）.

二、全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力，下蹲后起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒煩躁、失眠，嚴重者精神變態(tài)，個別可發(fā)生類偏狂。

三、皮膚表現(xiàn)皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側、大腿外側等處出現(xiàn)紫紋（紫紅色條紋，由于肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現(xiàn)真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cushing病患者皮膚色素沉著加深。

四、心血管表現(xiàn)高血壓常見，與腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，對血管活性物質加壓反應增強、血管舒張系統(tǒng)受抑制及皮質醇可作用于鹽皮質激素受體等因素有關。同時，常伴有動脈硬化和腎小動脈硬化。長期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝素亂，易發(fā)生動靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。

五、感染抵抗力減弱長期皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，到達炎癥區(qū)病灶的單核細胞減少，巨噬細胞對抗原的固定、吞噬和殺傷能力減弱；中性粒細胞向血管外炎癥區(qū)域的移動行減少，其運動能力、吞噬作用減弱；抗體的形成也可受到阻抑。肺部感染多見；化膿性細胞感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、敗血癥?；颊咴诟腥竞?，炎癥反應往往不是著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴重后果。

六、性功能障礙女性患者由于腎上腺雄激素產生過多以及皮質醇對垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現(xiàn)月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)。痤瘡常見。明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結增大、陰蒂肥大）者少見，如出現(xiàn)，要警惕腎上腺癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟。此與大量皮質醇抑制垂體促性腺激素有關。

七、代謝障礙大量皮質醇促進肝糖原異生，并拮抗胰島素的作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見于腎上腺皮質癌和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎膿縮功能障礙。部分患者因潴鈉而有輕度水腫。病程較久者出現(xiàn)骨質疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時呈佝僂、骨折。兒童患者生長發(fā)育受抑制。

疾病概述病因病理臨床表現(xiàn)檢查檢驗診斷鑒別并發(fā)癥治療預后預防實驗室及其他檢查

一、血常規(guī)血紅蛋白、紅細胞計數(shù)略升高，白細胞略增多，中性粒細胞百分數(shù)偏高，淋巴細胞偏低，嗜酸細胞直接計數(shù)＜50／mm³。

二、生化檢查部分病例血鈉增高，鉀降低，氯降低并堿中毒。大部分病例葡萄糖耐量試驗呈糖尿病曲線，部分病例空腹血糖升高或并有糖尿。

三、血漿皮質醇血漿皮質醇的分泌有明顯的晝夜變化：于清晨達最高峰（10±2.1μg／dl），以后逐漸下降，下午4時平均值約4.7±1.9μg/dl，晚上入睡前至最低水平。若每4小時測定1次血漿皮質醇濃度并標在座標上連成一曲線，應呈V型。而皮質醇癥時其血漿濃度可＞30μg/dl，并失去V型的變化曲線規(guī)律。

四、尿中17羥皮質類固醇均超過正常值（正常值男性5～15mg/24h，女性4～10mg/24h）。尿中17酮類固醇可正?；蚵陨?。如有顯著增高，甚至＞50mg/24h，應注意有癌腫可能（正常值男性6～18mg／24h，女性4～13mg／24h）。

五、小劑量地塞米松試驗每6小時口服地塞米松0.5mg，或每小時服0.75mg，連服2天，第二天尿17羥不能被抑制到對照值的50%以下，或游離皮質醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可做一次口服地塞米松法：測第一日血漿皮質醇作為對照值，當天午夜口服地塞米松1mg，次日晨血漿皮質醇不受明顯抑制，不低于對照值的50%.

疾病概述病因病理臨床表現(xiàn)檢查檢驗診斷鑒別并發(fā)癥治療預后預防鑒別診斷

1、肥胖癥肥胖癥患者可有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，腹部可有條紋（大多數(shù)為白色，有時可為淡紅色，但較細）。尿游離皮質醇不高，血皮質醇晝夜節(jié)律保持正常。

2、酗酒兼有肝損害者可出現(xiàn)假陽性庫欣綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周后生化異常即消失。

3、抑郁癥患者尿游離皮質醇、17-羥、17-酮可增高，也不能被地塞米松正常的抑制，但無庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)。

治療

（一）手術療法1.垂體腫瘤摘除適用于由垂體腫瘤所致的雙側腎上腺皮質增生，尤其伴有視神經(jīng)受壓癥狀的病例更為適宜。但手術常不能徹底切除腫瘤，并可影響垂體其它的內分泌功能。如手術切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現(xiàn)垂體功能不足者應補充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側腎上腺皮質增生可通過鼻腔經(jīng)蝶骨借助于顯微外科技術作選擇性垂體微腺瘤切除。手術創(chuàng)傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛采用。如微腺瘤切除不徹底，則術后病情不緩解；如微腺瘤為下丘腦依賴性的，術后可能會復發(fā)。

2.腎上腺皮質腫瘤摘除適用于腎上腺皮質腺瘤及腎上腺皮質腺癌。如能明確定位，可經(jīng)患側第11肋間切口進行。如不能明確定位，則需經(jīng)腹部或背部切口探查雙側腎上腺。腎上腺皮質腺瘤摘除術較簡單，但腎上腺皮質腺癌者常不能達到根治。由于腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態(tài)，故術前、術后均應補充皮質激素。術后尚可肌注ACTH20u／d，共2周，以促進萎縮的皮質功能恢復。術后激素的維持需達3個月以上，然后再逐步減量至停服。

3.雙側腎上腺摘除適用于雙側腎上腺皮質增生病例。其方法有①雙側腎上腺全切除：優(yōu)點是控制病情迅速，并可避免復發(fā)；缺點是術后要終身補充皮質激素，術后易發(fā)生Nelson癥（垂體腫瘤＋色素沉著）。②一側腎上腺全切除，另一側腎上腺次全切除：由于右側腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復發(fā)，再次手術十分困難，故一般作右側腎上腺全切除。左側殘留腎上腺應占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則復發(fā)率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全或Nelson癥。故術中應注意勿損傷其血供。由于腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應是邊緣的一小片組織。有的作者采用一側腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復發(fā)。

在作腎上腺手術時，應注意以下幾點：

①切口的選擇：可經(jīng)第11肋間切口進行，但術中需更換體位，部分腎上腺皮質腺瘤病人誤診為腎上腺皮質增生時，則發(fā)生困難。病人肥胖，經(jīng)腹部探查雙側腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經(jīng)背部八字切口（Nagamatsu切口，或經(jīng)第11肋切口探查。一般先探查右側，如發(fā)現(xiàn)右側腎上腺增生（雙側腎上腺增生）或萎縮（左側腎上腺皮質腺瘤），則需再探查左側腎上腺。如發(fā)現(xiàn)右側腎上腺皮質腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進行手術。

②皮質激素的補充：皮質醇癥患者體內皮質醇分泌處于一高水平，術后皮質醇水平驟降易導致急性腎上腺皮質功能不足所致的危象。其臨床表現(xiàn)為休克、心率快、呼吸急促、紫紺、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故于術前、術中和術后均應補充皮質激素以預防。一旦危象發(fā)生，應快速靜脈補充皮質激素，糾正水電解質紊亂以及對癥處理。情緒波動、感染以及某些手術并發(fā)癥可誘發(fā)危象發(fā)生，并有時會混淆診斷（如氣胸、出血等），應予注意避免發(fā)生。

以上補充的皮質激素量雖已超過正常生理分泌量，但由于術前患者皮質醇分泌處于一很高水平，故部分病例仍可發(fā)生危象。由于術后危象大多發(fā)生于手術后2天之內，故術日及術后2天再靜脈補充氫化可的松100～200mg/d，從而使危象的發(fā)生大大減少。如疑有危象或有手術并發(fā)癥，均應加大皮質激素用量。皮質激素的長期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d（為正常生理需要量）。腺瘤患者一般需維持3～6個月后停藥，雙側腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術時，應增大激素用量。如有腹瀉及不能進食時，應改成肌注用藥。病人應隨身攜帶診斷書，隨時供醫(yī)生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩(wěn)定后可逐步停藥。停藥前如需測定體內皮質醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松（0.75mg氟美松相當于25mg醋酸可的松）1～2周，再測24小時尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測定，故所測得的17羥、17酮類固醇表示體內皮質醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續(xù)改服醋酸可的松維持。有作者報道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸系膜中治療手術后腎上腺皮質功能低下，獲得一定療效。經(jīng)放射性核素標記膽固醇掃描證明移植區(qū)確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質激素的維持量。如有皮質功能亢進者，可局部作一較小手術切除之。由于腎上腺動脈細小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。

③Nelson癥的處理：腎上腺全切除后，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續(xù)增大，壓迫視神經(jīng)，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉著，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長。中醫(yī)中藥對緩解色素沉著也有一定療效。

（二）非手術療法1.垂體放射治療有20%病例可獲持久療效。但大多數(shù)病例療效差且易復發(fā)，故一般不作首選。醫(yī)。學教育網(wǎng)搜集整理垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。

2.藥物治療副作用大，療效不肯定。主要適用于無法切除的腎上腺皮質腺癌病例。

①二氯二苯二氯乙烷

可使腎上腺皮質網(wǎng)狀帶和束狀帶細胞壞死。適用于已轉移和無法根治的功能性或無功能性的皮質癌。但有嚴重的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并可導致急性腎上腺皮質功能不足。治療劑量4～12g／d，從小劑量開始漸增到維持量，并根據(jù)病人忍受力和皮質功能情況調節(jié)。

②甲吡酮

是11β-羥化酶抑制劑。可抑制11-去氧皮質醇轉化為皮質醇、11-去氧皮質酮轉化為皮質酮，從而使皮質醇合成減少。副作用小，主要為消化道反應。但作用暫時，只能起緩解癥狀的作用。一旦皮質醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。

③氨基導眠能

可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質增生癥服1～1.5g/d，嚴重者1.5～2g/d可控制癥狀。但需密切隨訪皮質激素水平，必要時應補充小劑量的糖皮質激素和鹽皮質激素，以免發(fā)生腎上腺皮質功能不足現(xiàn)象。

④賽庚啶

是血清素的競爭劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用于雙側腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d.在雙側腎上腺全切除或次全切除術后皮質功能不足的情況下，一方面補充皮質激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發(fā)生機會。其它尚報告溴隱亭、腈環(huán)氧雄烷（trilostane）等藥物亦有一定療效。

預后

及時有效的治療，病情可在數(shù)月后逐漸好轉，向心性肥胖等癥狀減輕，尿糖消失，月經(jīng)恢復，甚至可懷孕。精神狀態(tài)也有所好轉，血壓下降。長期慢性發(fā)作的病人，如腎臟血管已有不可逆性損害，則血壓不易恢復正常。癌的療效取決于是否早期發(fā)現(xiàn)及能否完全切除。腺瘤如早期切除，預后良好。Cushing病患者治療后的療效不一，應定期觀察有無復發(fā)，或有無腎上腺皮質功能不足。如患者皮膚色素沉著逐漸加深，提示有Nelson綜合征的可能。