1 MTX血藥濃度監(jiān)測方法

1.1 樣本采集 于開始靜脈滴注MTX后72 h、90 h（根據(jù)72 h MTX血藥濃度來決定），在CF用藥前采靜脈血1～2 mL，離心后取血清測血藥濃度。

1.2 濃度監(jiān)測 TDXFLX熒光偏振免疫分析（FPIA）儀，MTX定標(biāo)液、試劑盒、質(zhì)控品均來自美國雅培公司。MTX最低檢測限量為0.01 μmol/L，日內(nèi)、日間差異均＜10%.

1.3 不良反應(yīng)觀察 按照世界衛(wèi)生（WHO）關(guān)于抗癌藥物急性或亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)觀察判斷。用藥前檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等。用藥后注意觀察患兒身體狀況，每周檢查上述項目，共查2周左右。

2 結(jié)果

2.1 MTX血藥濃度和分布

32例ALL患兒95例次在用HDMTX 72 h、90 h的血藥濃度監(jiān)測和分布情況見表1、表2.表1 MTX血藥濃度 時間（h）例次MTX血藥濃度由表1可知，所有患兒MTX血藥濃度呈現(xiàn)很大的個體差異，尤其72 h血藥濃度差異較為顯著，此差異不僅存在于不同個體之間，且存在于不同時間、同一個體、同一劑量間。表2 MTX血藥濃度分布由表2可知，患兒72 h MTX血藥濃度＜0.1 μmol/L共56例次，占71.79%（56/78），在安全范圍內(nèi)屬無毒性濃度；MTX血藥濃度＞1.0 μmol/L有4例次，占5.13%（4/78）；0.1～1.0 μmol/L有18例次，占23.08%（18/78）。對少數(shù)患兒72 h血藥濃度＞0.1 μmol/L時，根據(jù)MTX血藥濃度動態(tài)監(jiān)測，適當(dāng)調(diào)整CF的救援劑量、次數(shù)及時間直至延續(xù)到無毒性濃度時結(jié)束救援醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

2.2 MTX不良反應(yīng)觀察

HDMTX不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱3例次，占3.85%；Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)（納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）16例次，占20.51%，Ⅲ度粘膜損害2例次，占2.56%；Ⅰ～Ⅱ度肝功能（ALT、AST）異常5例次，占6.41%；Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少3例次，占3.85%.

3 討論

HDMTX 1～5 g/m2可穿透各種生理屏障（血腦屏障、血睪屏障、血眼屏障），也可通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)直接擴(kuò)散滲透至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，克服耐藥。目前公認(rèn)MTX中毒血藥濃度為給藥后24 h10 μmol/L、48 h＞1 μmol/L、72 h＞0.1 μmol/L.一般認(rèn)為給藥后24 h血藥濃度＜5.0 μmol/L、48 h＜0.5 μmol/L較少發(fā)生毒副作用，若超過則提示患兒藥物代謝清除緩慢［4］。本研究表明，在應(yīng)用HDMTX開始后72 h時血藥濃度的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于90 h，說明MTX血藥濃度個體差異大，原因是由于不同個體或同一個體在不同療程中對MTX的腎清除率不同。測定HDMTX血藥濃度可以及早發(fā)現(xiàn)血漿代謝清除緩慢的患兒并及時采取干預(yù)措施，增加CF救援劑量和次數(shù)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

通過MTX血藥濃度監(jiān)測，大部分患兒在沖擊量用藥后72 h血藥濃度＜0.1 μmol/L，有22例血藥濃度＞0.1 μmol/L，其中4例血藥濃度＞1.0 μmol/L，及時增加CF解救劑量和次數(shù)后，僅有2例在90 h＞0.1 μmol/L，最終出現(xiàn)Ⅲ度口腔粘膜潰爛伴機(jī)體發(fā)熱，經(jīng)積極 治療 后好轉(zhuǎn)。根據(jù) 文獻(xiàn) ［5］及治療，當(dāng)72 h血藥濃度＞1.0 μmol/L時，可考慮使用大劑量CF（150 mg/次，每3 h一次）救援?；純涸谟盟幒?～3 d出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道不適及發(fā)熱、皮疹、頭痛癥狀，血象、肝功能（ALT、AST）有輕度異常，對癥治療后2周內(nèi)基本恢復(fù)正常。治療期間同時積極給予格拉司瓊、水溶性維生素、還原型谷胱甘肽等藥物及采取合理的堿化、水化方案有利于加快MTX的排泄，減輕胃腸道反應(yīng)，減少粘膜和肝腎功能的損害，有效改善ALL患兒生活質(zhì)量。由于ALL達(dá)到完全緩解需長時間觀察，因此治療過程中血藥濃度監(jiān)測可隨時發(fā)現(xiàn)血藥濃度過高的狀態(tài)并作為及時調(diào)整用藥（CF救援）的 參考 依據(jù)，減少用藥盲目性，降低毒副反應(yīng)的發(fā)生，保證HDMTX應(yīng)用的療效及安全性。