郭雁賓 女 主任醫(yī)師，首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院、首都醫(yī)科衛(wèi)生大學附屬第九臨床醫(yī)學院教授。

什么時候是抗病毒治療的最好時機

抗病毒治療首先病人要有病毒復制，比如小三陽的病人DNA陰性不用抗病毒治療。

第一個條件就是有病毒復制，第二個，轉(zhuǎn)氨酶至少要高到兩倍以上，中國乙肝治療指南里面指出，轉(zhuǎn)氨酶要至少兩倍以上，這樣轉(zhuǎn)氨酶效果比較好。轉(zhuǎn)氨酶越高，自己的免疫功能調(diào)動的越好，乙型肝炎感染以后病人自己的免疫功能要清除病毒，如果在轉(zhuǎn)氨酶正常的時候，病毒效果不好，轉(zhuǎn)氨酶越高，抗病毒效果越好。臨床上有一個錯誤的概念，病人轉(zhuǎn)氨酶一高就要用一些壓酶的藥，這樣是錯誤的。乙肝防治指南，如果用核苷類物轉(zhuǎn)氨酶沒有說要多少倍以上，如果用干擾素類就10倍以下。干擾素還有提高免疫的作用，如果有些病人比較重，用了干擾素以后出現(xiàn)黃疸。

恩替卡韋這種新上市的藥做了臨床實驗，轉(zhuǎn)氨酶在1.2倍，也就是轉(zhuǎn)氨酶50以上的病人也曾經(jīng)進行抗病毒治療，效果也是不錯的。如果病人轉(zhuǎn)氨酶不太高，不到兩倍的水平，又需要抗病毒，有兩個方法。第一個方法，可以用一些免疫刺激劑使病人的轉(zhuǎn)氨酶升高，達到抗病毒的基線。第二個方法，可以使用一下恩替卡韋，有臨床資料證明是有效的。

慢性乙肝定期要查肝功和病毒指標檢測

對于慢性攜帶者來說，要半年、最長一年一次，如果不抗病毒治療，有些病人也不用藥，但是要定期復查，如果是慢性肝炎的病人，曾經(jīng)有過轉(zhuǎn)氨酶高，就要定期到醫(yī)院復查。病毒性肝炎是比較長期的疾病，會經(jīng)常拖著你。在轉(zhuǎn)氨酶升高的時候，要及時抓住時機，效果比較好。

大家非常重視乙型肝炎的肝功，這里面有兩方面。一方面因為肝功是比較普及的，我們?nèi)魏我粋€地區(qū)任何一個縣醫(yī)院都可以查，但是光看乙型肝炎的轉(zhuǎn)氨酶高低是不行的，除了這個以外必須要看看病人到底有沒有乙型肝炎的病毒復制活躍，一個是兩對半e抗原是不是陽性，第二要查DNA是不是陽性。DNA比e抗原更能反映病毒的活躍程度。如果在進行抗病毒的過程當中，抗病毒的時候頭三個月每個月檢查一次，如果是攜帶者，至少半年要查一次。

抗病毒藥物各自的優(yōu)缺點

干擾素的作用機制是多途徑的，除了能夠通過產(chǎn)生抗病毒蛋白，影響乙型肝炎病毒的復制水平以外，還可以提高病人的免疫功能，它的作用機制是多方面的。而核苷類似物主要是抑制病毒的DNA，途徑比較少。從這一點來說，最近有一些臨床觀察或相關(guān)少量的報道，有些病人吃了博路定或者吃了拉米夫定以后也有轉(zhuǎn)氨酶升高的跡象，有人推測核苷類似物是否有一定的提高免疫力的作用，但需要實驗進一步證明。

干擾素的療程比較固定，一般一年，最多一年半。干擾素血清轉(zhuǎn)換率比較高，一年的血清轉(zhuǎn)換率30%-50%，用得好的可以達到60%-70%，大三陽變成小三陽。但是干擾素又有不足的地方，不太方便，老得肌肉注射，短效隔日一次，毒副作用比較大，用完之后有感冒癥狀，還有些病人引起血小板下降，還有其它的毒副作用，各個系統(tǒng)可能都有牽連，長期應用病人有脫發(fā)、食欲不振、惡心，影響病人的生活質(zhì)量。

核苷類似物的優(yōu)點，DNA轉(zhuǎn)陰特別快，用干擾素不會三個月DNA就轉(zhuǎn)陰，而用核苷類似物作用于酶，這種情況DNA轉(zhuǎn)得非?？?。轉(zhuǎn)氨酶下降的比干擾素快，干擾素用的時候有些病人可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高。核苷類似物特別方便，每天就吃一片，無論是博路定還是拉米夫定。缺點核苷類似物雖然口服方便，但是E抗原血清轉(zhuǎn)換率比較低。拉米夫定有比較突出的不足，變異率高。一年10%幾，兩年發(fā)生變異30%多，三年百分之六七十。變異之后需要改換其它的藥物，還有一個比較重的病人，肝臟儲備能力比較差的病人如果用了拉米夫定，有可能出現(xiàn)反跳衰竭。博路定這方面比拉米夫定低，最新資料證明，兩年的變異率是0。核苷類似物的療程不太固定，至少是三年。一年半左右血清轉(zhuǎn)換，過了一年半還要鞏固，乙肝防治指南是半年，一般的病人服一年，這樣就兩年本，一般要和病人交代，要用核苷類似物至少療程要兩年以上到三年。防治指南說不少于一年，一年要停藥絕對達不到血清轉(zhuǎn)換的目的。

乙肝治療如何選擇抗病毒藥物

擇抗病毒藥首先要看病人的感染來源，每個病人都能夠問出感染來源。

如果是母嬰傳播的患者初次抗病毒，單用干擾素，根據(jù)三四十年國外對干擾素，當時主要是短效干擾素的大劑量、小劑量、長療程、短療程，兒童成人的研究，兒童生下來就被感染，單一選干擾素效果不太好。到底選擇哪個藥，要根據(jù)幾點。第一點轉(zhuǎn)氨酶升高的水平，如果轉(zhuǎn)氨酶升得不是特別高，比較低的時候不是母嬰傳播，可以先選干擾素類的。干擾素的優(yōu)點是一年內(nèi)的血清轉(zhuǎn)換率比核苷類物要高，可以先用干擾素試一試，如果轉(zhuǎn)氨酶兩倍到五倍，甚至五倍以上，選擇干擾素和核苷類物都是可以的。抗病毒的目標是三步走，第一步DNA轉(zhuǎn)陰，現(xiàn)在的三個藥拉米夫定、恩替卡韋、阿地福威都可以使DNA轉(zhuǎn)陰，但是達到第二步達到e抗原的轉(zhuǎn)陰，第三步是e抗體的轉(zhuǎn)陽，讓大三陽變成小三陽，這種情況下不能馬上停藥，核苷類物要堅持至少半年。我個人經(jīng)驗至少要堅持一年，這樣停藥以后反跳的幾率越低。

這種情況要根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的高低，根據(jù)病原來源，根據(jù)病人是慢性肝炎還是肝硬化，適度應用。到底選哪個藥要根據(jù)病人感染來源，當時轉(zhuǎn)氨酶的高低，病人的肝臟儲備能力大小，是診斷慢性肝炎還是肝硬化，還要根據(jù)病人的經(jīng)濟承受能力，根據(jù)病人既往治療的經(jīng)驗，由醫(yī)生選擇恰當?shù)闹委煛?/p>

慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒

這是中國乙肝治療指南所有專家的共識，也是多少年的臨床科研觀察得出的結(jié)論。

因為乙型肝炎是病毒性疾病，非常通俗的道理，比如說你得了細菌性肺炎，這時候發(fā)高燒，可以給病人用維生素治療一部分，但是更重要的治療要用抗菌藥物治療像青霉素或者其它的抗生素，因為它的病根是細菌。病毒性肝炎是病毒性疾病，它的疾病所以能夠發(fā)展，可以變成慢性肝炎，可以變成肝硬化甚至肝癌，起動的誘引是病毒，就跟剛才說細菌性肺炎要抗菌一樣，病毒性疾病肯定要抗病毒。把病毒清除了，病人的疾病就停止發(fā)展了，所以這是第一步，抗病毒是關(guān)鍵。

第二，很多文獻資料證明，病人所以變成肝炎后肝硬化，和肝細胞癌和病毒的載量有正相關(guān)性，病毒載量越高，轉(zhuǎn)變成肝硬化和肝細胞癌的幾率越高。

第三，應用了抗病毒治療以后，很多臨床實驗可以證明應用抗病毒治療的效果可以達到減少肝硬化發(fā)生的比例，減少肝癌發(fā)生的比例，影響病毒性肝炎痊愈后的效果。一個是臺灣的隊列研究，有四萬多病人進行了研究，在臺灣的七個地區(qū)進行。從四萬多人群當中觀察了11年，從3851例慢性乙型肝炎病毒攜帶病毒感染者中進行追蹤，最后發(fā)現(xiàn)病毒的載量和肝癌的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性。海門地區(qū)也做過同樣類似的流行病調(diào)查研究，尤其證明DNA的定量高低和愈后有關(guān)，所以抗病毒是關(guān)鍵。

第四，雖然乙型肝炎抗病毒是長期的，乙型肝炎病毒性疾病都是比較頑固的，但是我們有很多新藥出來了，抗病毒的效果還是不錯的。一類是干擾素類，一類是核苷類核物，希望將來有蛋白酶抑制劑，像治療艾滋病一樣有很多新的方法。有了抗病毒的時機，轉(zhuǎn)氨酶升高到兩倍以上，一定要抓住時機，不要使勁用壓酶的藥讓轉(zhuǎn)氨酶下去，每次轉(zhuǎn)氨酶升高一次，你的肝臟就要受到損傷，就要有一部分纖維化。多年積累，最后肝臟變硬就是肝硬化，抗病毒是關(guān)鍵，至少有這四個理由。

博路定臨床療效

一．幾組數(shù)字：

1．博路定最初所做的抗病毒體外實驗證明：博路定的抗乙型肝炎病毒的效果是賀普丁的1555倍，是賀維力的1611倍。

2．博路定治療HBeAg陽性患者，2年HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換率為31%，與普通干擾素1年的效果相似。

3．實驗證明：初始治療使用博路定，2年時的耐藥發(fā)生率為<1%；但對于已經(jīng)發(fā)生YMDD變異者的耐藥菌株，耐藥率的1年發(fā)生率為5.8%。

4．初始用博路定治療，即使發(fā)生耐藥，其藥物敏感性比基線（非耐藥株的敏感性）下降7倍；而如果是賀普丁已經(jīng)耐藥的菌株，再發(fā)生了博路定耐藥，與敏感株比，則敏感性要下降63倍，也就是說：在賀普丁耐藥的患者，服用博路定要比初始治療采用了博路定而發(fā)生耐藥的，對藥物的敏感性會下降9倍。

5．對賀普丁耐藥株，應用博路定，藥物敏感性下降8—31倍，但還是比賀維力強50倍。

6．對于初始治療的患者，博路定服用半年，HBV-DNA降低的效果相當于賀普丁服用2年的效果。

二．博路定的特點和應用適應癥總結(jié)：

1．是一種高效、安全的新一代核苷類抗病毒藥物。

2．突出的優(yōu)勢在于有研究證明其應用2年，耐藥發(fā)生率為0%。

3．乙型肝炎進行抗病毒治療目前所要達到的，也能夠達到的最終目的是E K抗原的血清轉(zhuǎn)換。而前兩部，即HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰和E抗原的陰轉(zhuǎn)是為E抗原的血清轉(zhuǎn)換做好了準備。博路定能夠較快地完成HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)，這就有可能使E抗原較早消失，使E抗原的血清轉(zhuǎn)換較早完成。

4．博路定對于ALT>40U/L，但<80UL/L者可以開始抗病毒治療，這就擴大了初試抗病毒的人群。但是有一點要了解，那就是，E抗原血清轉(zhuǎn)換率的高低是與其它核苷類似物一樣，也與ALT的基礎(chǔ)水平有關(guān)。

5．就使用博路定而言，初試治療療效優(yōu)于發(fā)生變異后的治療，有條件者最好在初試治療時采用。

6．博路定可以選擇的適應癥為：

⑴由于價位較高，可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎初始抗病毒治療。

⑵用于ALT在正常值2倍以下，有病毒復制，又迫切要求進行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者。

⑶由于價位較高，可以適用于有經(jīng)濟承受能力者的慢性乙型肝炎應用賀普丁后發(fā)生YMDD變異者的抗病毒治療。

⑷適用于HBV-DNA病毒載量較高者或者難治性慢性乙型肝炎（如母嬰傳播、父系傳播者）

⑸適用于重型肝炎，有病毒復制，病情危機，需要盡早控制乙型肝炎病毒復制，以搶救生命者。

⑹適用于乙型肝炎病情已經(jīng)進展為肝炎肝硬化，甚至失代償期，需要長期應用甚至終身服用抗病毒藥物，又有一定的經(jīng)濟承受能力者（也可以用賀維力）。

⑺不適用于慢性HBV攜帶者。

三．應用注意事項：

1．需要空腹服用，可以在早飯前2小時或晚飯后2小時服。但更容易執(zhí)行的是晚飯后2小時，此點需與患者交代清楚。

2．在博路定的藥物說明書中，提到了關(guān)于博路定在小白鼠實驗中，可以致癌的情況，如此寫，是國外公司對藥物說明書的明確要求，是嚴謹?shù)目茖W態(tài)度。但是，在動物實驗中，小白鼠和大白鼠應用的藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/d）的42倍和35倍。而且，此種陽性結(jié)果，根據(jù)ICH[關(guān)于致癌試驗劑量選擇的指導原則]判定，不能被認為會給人體帶來相關(guān)的危險。

3．對于賀普丁耐藥者換用博路定可以不必將兩個藥重疊，停用賀普丁后立即換為博路定即可。

四．個人抗對病毒藥物應用的幾點建議：

1．抗病毒一定要選擇：

⑴ 適當?shù)臅r機：

① 攜帶者不宜使用目前世界上公認的抗病毒藥物兩大類中任何一類（干擾素和核苷類似物），除非給患者做了肝組織學檢查，證明其病理改變在S2（炎癥分級）以上。

② 當患者ALT很高時，例如在400U/L以上，不要用很多降酶的藥物迫使ALT下降后，再抗病毒，而是要知道，此時最好的抗病毒時機已經(jīng)到來，要盡早地實行抗病毒治療，因為即使不給任何治療，ALT也可能很快地就下降了，病人可能又一次失去了抗病毒治療的好時機。

③ 對于慢性肝炎患者，如果ALT總在正常1倍以上，達不到2倍波動，可以用免疫刺激劑（IL-2、日達仙、基肽、胸腺五肽等）使ALT升高，但對兩類患者（肝炎病情較重，已經(jīng)向肝硬化發(fā)展，肝臟儲備能力很差者，或者ALT一直居高不下的青年高酶型）患者要小心。

⑵ 適當?shù)牟∪耍ㄒㄟ^流行病學調(diào)查推測感染來源、是否高危人群、對目前疾病輕重及將來可能的發(fā)展進行定位，推測其發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的可能和是否正在自身發(fā)血清轉(zhuǎn)換，還是病毒已經(jīng)變異）。

⑶ 合適的藥物：非母嬰傳播、ALT水平低的首選干擾素；HBeAg陰性者首選核苷類類似物；病情已達肝硬化者需要長期治療的需選不宜發(fā)生變異的藥物。也就是要遵循3R（Right time、Right patient、Right drug）原則。

2．要想達到慢性乙型肝炎抗病毒治療的最終目的，必須調(diào)動機體自身的免疫功能。除非患者ALT已經(jīng)升高至正常值5倍以上，否則必須加用免疫增強劑。

3．不主張聯(lián)合用藥，但對有些患者可以采取序貫治療的原則

4．要堅持長期用藥的觀點，而且此觀點在開始給患者進行抗病毒治療時，就需要讓患者了解，以求取得患者的主動配合。據(jù)我個人的經(jīng)驗，要達到E抗原的血清轉(zhuǎn)換，如果選用核苷類似物，起碼要需1年半的時間才能完成，況且，發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后，還要堅持服藥至少1年，停藥前，還要進行準備，如此就需要大約3年的時間了。