簡介

腫瘤內(nèi)科學(xué)50年來在藥物研制中的發(fā)展都是集中在細胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）、鉑類（順鉑、卡鉑）之后又有很多強有力的化療藥物如泰素、泰索帝、開普拓、草酸鉑、健擇等問世并在各個不同的癌腫發(fā)揮重要的作用，但其性質(zhì)仍然屬于不能分辨腫瘤細胞和正常細胞的藥物，臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。

進入二十一世紀的今天，分子靶向治療（Molecular targeted therapy）已經(jīng)不再是一個新名詞?？茖W(xué)家們在不斷探索癌癥的分子生物學(xué)發(fā)病機理時，就意識到如果能夠針對癌癥的特異性分子變化給予有力的打擊，將會大大改善治療效果，引發(fā)抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨床實踐中取得了顯著的療效，實踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌癥的治療推向了一個前所未有的新階段。

1、種類

分子靶向治療之所以受到密切關(guān)注，并引起研究者不斷探究的興趣，是因為它以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。

根據(jù)藥物的作用靶點和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：

1.小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼（Gefitinib，Iressa, 易瑞沙）；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）

2.抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）

3.抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab, Herceptin）

4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）

5.血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab（阿瓦斯汀Avastin），恩度

6.抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）

7.IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541

8.mTOR激酶抑制劑，如CCI－779

9.泛素－蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米（Bortezomib，萬珂）

10.其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。

2、成功的范例

靶向治療最成功的范例，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是當之無愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。無論在CML的慢性期、進展期還是急變期，伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果，給CML的治療帶來了強大的沖擊。

Kantarjian等對慢性期患者在IFN治療失敗后再給予伊馬替尼補救治療，所獲近期結(jié)果細胞遺傳學(xué)緩解率為60%，其中完全緩解者達40%，預(yù)計18個月的無進展生存率（PFS）和生存率分別是89%和95%（N Engl J Med 346:645-652，2002）。 經(jīng)接近四年的隨訪后， 對細胞遺傳學(xué)緩解率（CyR）、4年生存率、預(yù)后指標等問題進行了分析。在總計261例患者中，256例可評價療效。到最后一次隨訪結(jié)束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍處于慢性期。伊馬替尼治療的主要細胞遺傳學(xué)緩解率是73%，完全緩解率（CCyR）是63%。即使是伊馬替尼治療兩年后，累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續(xù)上升的趨勢。四年累計的主要和完全分子生物學(xué)緩解率分別是43%和26%。預(yù)計的四年P(guān)FS為80%，生存率為86%。這一結(jié)果在2004年10月的《Blood》雜志中已做了詳細的報道。

伊馬替尼在胃腸間質(zhì)肉瘤（GIST）─ 這一高度化放療抗拒的實體瘤中的作用也是令人矚目的。Demetri GD等在一多中心研究中報告：147名晚期GIST經(jīng)治療后，在可評價的140名病人中有79名獲得PR（53.7%），41名獲得SD（27.9%），共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med, 347:472-480, 2002）。這些結(jié)果均說明，由于以分子靶向性治療為基礎(chǔ)，伊馬替尼在對軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達到的優(yōu)秀成績。

Bevacizumab（Avastin）系針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體。2003年美國Duke大學(xué)Herbert Hurwitz 等報告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著，引起高度關(guān)注。該隨機III期臨床研究共入組晚期大腸癌925例，分別應(yīng)用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰劑或IFL+Bevacizumab治療。結(jié)果在IFL方案+安慰劑組可評價的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab組可評價的403例中，RR有45%（P=0.0029）；緩解持續(xù)時間為7.1∶10.4個月（P=0.0014）；中位生存期為15.6個月∶20.3個月（P=0.00003）；TTP為6.24個月∶10.6個月（P<0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a, 2003）。Hurwitz的這項研究被認為是自伊馬替尼以來的又一分子靶向性治療的重大進展，也是抗血管新生藥物可以取得癌癥患者生存期延長的首次報告。進而，2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200 號研究證實了繼Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用于初治的晚期大腸癌中的作用后，Bevacizumab也能與（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治療復(fù)治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比，中位生存期為12.5個月比10.7個月（P=0.0024），無進展生存期為7.4個月比5.5個月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年會上，ECOG 4599 號研究對非鱗癌性非小細胞肺癌的前瞻性III期隨機研究結(jié)果首次證實了Bevacizumab加泰素和卡鉑與單純化療比能提高中位生存期2.3個月，12.5個月比10.2個月（P=0.007），無進展生存期為6.4個月比4.5個月（P<0.0001），有效率為27.2%比10.0%（P<0.0001）。因此，ECOG宣布這將成為它的新的標準方案來和今后的方案對比（2）。至此，晚期非小細胞肺癌的治療雖然艱難，進步緩慢，畢竟由于抗血管生成藥的使用而上了一個新的臺階。

西妥昔單抗是第一個也是目前唯一一個獲準上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，無論是單藥治療還是聯(lián)合放、化療，它在EGFR表達陽性的惡性腫瘤中均能發(fā)揮出色的抗腫瘤活性，顯著增強化療或放療的療效。而小分子化合物，如Iressa和Tarceva均無與化、放療的相加或協(xié)同作用。正因為西妥昔單抗在多項臨床研究中的良好療效，F(xiàn)DA于2004年2月批準西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康用于EGFR表達陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，或單藥治療用于不能耐受化療者。此外晚期頭頸部鱗癌也是常見的EGFR陽性的惡性腫瘤，西妥昔單抗在其治療中亦表現(xiàn)出較佳的抗腫瘤作用。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（351：337-345，2004）報道了Cunningham等組織的一項關(guān)鍵性隨機對照研究―BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的療效明顯優(yōu)于單藥組，兩組的疾病控制率（完全緩解[CR]+部分緩解[PR]+病情穩(wěn)定[SD]）分別為55.5%和32.4%（P<0.001），總緩解率分別為22.9%和10.8%，中位至疾病進展時間（TTP）也是聯(lián)合組更長，分別為4.1個月和1.5個月（P<0.001）。本項研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥。分層研究顯示無論以往的化療方案如何（如是否用過奧沙利鉑），西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組的緩解率和TTP均顯著優(yōu)于單藥組，這提示西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的治療可作為伊立替康治療失敗后的首選方案。單藥西妥昔單抗也表現(xiàn)出一定的活性，而且副反應(yīng)輕微，不失為不能耐受化療者的選擇。

有關(guān)在與化療同用的一線治療中的作用，2004年10月的ESMO年會上，Van Cutsem報道了一項國際性Ⅱ期臨床試驗，評價西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4（奧沙利鉑/5-FU/葉酸）的作用和安全性：在42例EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，總緩解率為81%，98%的患者病情得到控制，僅有1例發(fā)生腫瘤進展；9例（21%）患者還在化療后接受了手術(shù)切除。加用西妥昔單抗并沒有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為腹瀉26%，痤瘡樣皮疹21%，中性粒細胞減少癥14%。

關(guān)于聯(lián)合放療，Bonner等在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）2004年年會上發(fā)表了一項比較單純放療或聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR陽性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，共有424例患者參加。結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療組的一年和二年局部控制率均優(yōu)于單純放療組，分別是69%比59%和56%比48%。聯(lián)合治療的優(yōu)勢在主要終點指標&shy;&shy;―中位生存期上反映得更明顯：54個月比28個月。

3、發(fā)展方向

人類與嚴重威脅健康和生命的腫瘤，做著長期的艱苦卓絕的斗爭。醫(yī)生們?yōu)榱伺まD(zhuǎn)腫瘤的耐藥，試圖找出一種能抑制P-糖蛋白的調(diào)節(jié)劑，但無一成功。究其原因，絕大多數(shù)臨床前的人造模型都試圖針對單一因素來解決多藥耐藥的問題。而臨床產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)實模式毫無例外地都是多因素綜合作用的結(jié)果，僅僅阻斷一個環(huán)節(jié)是不可能影響其耐藥的發(fā)生，因此也難以成功。

我們今天的分子靶向治療也面臨著同樣的問題。除了伊馬替尼高度針對引起CML的Bcr-Abl基因改變從而療效異常顯著外，大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因為大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程。僅以結(jié)腸癌為例，且不說眾所周知的表皮細胞生長因子受體-1（EGFR-1）的調(diào)控，研究人員還發(fā)現(xiàn)很多其它因子，如HER-2受體表達，蛋白酶激活的受體-2，胰島素樣生長因子-1和相應(yīng)受體表達，Src非受體酪氨酸激酶，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）過表達，轉(zhuǎn)化生長因子-α受體，NAG-1（一種轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員）表達，F(xiàn)as（CD95，APO-1）受體（一種誘導(dǎo)細胞凋亡的跨膜細胞表面受體）和A3腺苷受體等[2~6]。它們不是直接參與腫瘤的生長就是間接影響細胞周期或其它生物過程。應(yīng)該認識到，細胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機構(gòu)是一個復(fù)合的、多因素交叉對話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。它能通過有效的聯(lián)絡(luò)將上游的發(fā)起性因子信息轉(zhuǎn)化成下游的效應(yīng)性結(jié)果。因此，只是看到單一因素的過表達就一定有腫瘤生長的功能性作用，顯然是不全面的。同樣，阻斷一個受體就能阻斷任何信息傳導(dǎo)也是不客觀的。

最近報道的多靶點成功范例給了我們極大的啟發(fā)，值得我們深入思考。2004年ASCO年會上，Hainsworth JD及其同事[7]報道了聯(lián)合運用VEGF和EGFR阻斷劑Bevacizumab和Tarceva在晚期腎透明細胞癌的結(jié)果?；颊咴谥委熤惺褂玫膭┝颗c單藥試驗相同：

Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，靜脈給藥，同時每天口服Tarceva 150mg。63名患者參加了這項試驗，57名患者可評價療效。治療開始兩個月后根據(jù)RECIST標準進行評估，10名患者（25%）部分緩解，6名患者（15%）稍有緩解（縮小20-30%），19名患者（47%）病情穩(wěn)定，同時發(fā)現(xiàn)不同部位的轉(zhuǎn)移灶都有客觀緩解，包括肺、肝、骨、淋巴結(jié)和腎上腺。僅5名患者（12%）出現(xiàn)疾病進展。本試驗的中位隨訪時間為11個月（5~16個月）。中位TTP超過12個月，81%的患者在治療12個月后仍然存活。

試驗中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)與單藥試驗相似，一般能夠控制，主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉。2名患者中斷了治療，其中1例是由于重度皮疹，另一例由于皮疹和血清樣反應(yīng)。研究人員認為這些藥物副作用較輕，提示或許可以用于對患者的長期治療。盡管這些靶向治療方法還沒有達到完全緩解，但是很多患者已經(jīng)在幾個月的治療中獲益。Hainsworth認為：即使這些藥物的療效還達不到部分緩解的既定標準，但證據(jù)表明與傳統(tǒng)方法比較大多數(shù)患者在這種治療中受益。此外，這種研究方法肯定了靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為未來的發(fā)展方向，因為在多種腫瘤都存在其合理的治療靶點。

另外一項腎癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌癥中心泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤科的Robert J.Motzer醫(yī)生[8]負責，干預(yù)藥物是酪氨酸激酶抑制劑SU11248。它能阻斷多種受體通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體和血小板源性生長因子（PDGF）受體，這些都與血管生成有關(guān)。有63名轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者參加了Motzer醫(yī)生的試驗，之前他們在多中心單組試驗中接受細胞因子治療，但疾病發(fā)生了進展。患者的中位年齡為60歲（24~87歲），其中59名患者為透明細胞癌，43名患者為男性。Motzer醫(yī)生試驗的主要評價指標是總有效率（根據(jù)RECIST實體瘤療效評價標準判定療效）。SU11248給藥方法：每天1次口服50mg，連續(xù)4周，然后停藥2周。持續(xù)治療直至疾病發(fā)生進展或因毒副作用不能耐受為止，中位治療時間為9個月（<1個月～16個月）。

結(jié)果顯示，有21名患者（33%）獲得部分緩解，23名患者（37%）病情穩(wěn)定超過3個月，19名患者在治療中出現(xiàn)病情快速進展。中位至疾病進展時間（TTP）為8.3個月，95%可信區(qū)間為6.6~10.8個月。中位隨訪時間為10.5個月，43名患者仍然存活，預(yù)計1年存活率為65%。與以往Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Ⅱ期臨床試驗中的歷史對照組相比，該藥所取得的療效更好：前者的中位TTP為2.9個月，而本次試驗為8.3個月。Motzer認為這是近20年來對腎癌第一個真正有效的藥物。需要減少用藥劑量的有21名患者（33%），主要由于非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高，也有因乏力而減量者。常見的副作用為乏力、腹瀉、消化不良和惡心。有5名患者發(fā)生皮炎，這種情況在其他靶向藥物的治療過程中也曾出現(xiàn)過。

同樣在2004年ASCO年會上，維也納大學(xué)附屬醫(yī)院的Johannes Drach教授報道了用Rituximab和Thalidomide同時阻斷CD20和VEGF在化療后復(fù)發(fā)的套細胞淋巴瘤中取得了突出的療效[9]。16名入組的病人均是CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）化療失敗而復(fù)發(fā)者，他們接受了Rituximab 375mg/m&sup2;第1、8、15、22天靜脈給藥；Thalidomide, 200mg每日口服，開始于第一天，逐漸增量，第15天達400mg，并長期維持，直到疾病進展或不能耐受毒副作用為止。16名病人中有13名有效，有效率為81%，其中完全緩解者5名（31%），1名穩(wěn)定，2名進展。中位TTP為20個月。這一結(jié)果鼓舞研究人員在套細胞淋巴瘤中開展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一線治療。想信會有更好的結(jié)果出現(xiàn)。

在2005年7月的國際肺癌大會（WCLC）上，Ranson M 報道了另一能同時阻斷EGFR 和VEGF多靶點藥物ZD6474 在二、三線治療IIIB和IV期NSCLC的II期隨機研究中與Gefinitib（易瑞沙）對比有統(tǒng)計學(xué)上明顯差別的TTP的延長，而這只是試驗設(shè)計中前半段的階段性小結(jié)的結(jié)果，后半段兩藥交叉后又會是如何是大家都翹目以待的。Heymach JV報道了ZD6474與多西紫杉醇聯(lián)合在二線治療IIIB和IV期NSCLC中有協(xié)同作用，與單藥多西紫杉醇對比無進展生存期（PFS）為18.7周∶12周（HR=0.635），也就是說多西紫衫醇加用ZD6474后可以延長57%的PFS。這些初步的資料均表明ZD6474是一個很有前途的靶向藥物，目前正在積極地進行III期研究。

4、未來的問題

進入21世紀以來，腫瘤的靶向治療已取得了長足的進步，使過去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。如，由于對HER-2表達的深入認識和相應(yīng)藥物赫賽汀（Herceptin）的使用，使約四分之一的頑固乳腺癌病人得到挽救和生命延長。又如，由于對胃腸間質(zhì)肉瘤（GIST）支配性基因C-Kit的認識和相應(yīng)靶向藥物伊馬替尼的應(yīng)用，使這一放化療高度抗拒的腫瘤獲得60%的緩解率和80%的臨床受益率。這些都是腫瘤治療中劃時代的進步。但是，我們?nèi)匀挥泻芏鄸|西不甚了解。如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細胞肺癌的治療中完全不能增加當前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結(jié)果而告終。而同樣是小分子化合物的ZD6474與多西紫衫醇聯(lián)合在二線治療晚期NSCLC中就具有協(xié)同作用。

又如，同樣是奎納唑啉類小分子化合物的EGFR阻斷劑Gefinitib和Tarceva在治療同一種病，即晚期非小細胞肺癌中也有完全不同的表現(xiàn)。最近剛剛結(jié)束的0709 ISEL研究對1692名病人的總結(jié)，未看到Gefinitib與安慰劑組在中位生存和一年生存率上的差別，而同時期的BR21研究卻肯定了Tarceva的療效。

對于同一種藥在治療同一種病，如Gefinitib（易瑞沙） 在非小細胞肺癌的ISEL研究中，對東方人和西方人的療效就完全不同。對于女性和男性、吸煙與非吸煙者，腺癌和非腺癌的療效也有所不同。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院自2002年初參加國際慈善供藥（EAP）研究項目使用易瑞沙（阿斯利康公司生產(chǎn)）至今已有三年了。根據(jù)我們的EAP研究資料統(tǒng)計，截止到2004年12月的91例晚（IV）期患者隨訪結(jié)果，作為三線和二線治療的有效率為26.4%，穩(wěn)定率為27.5%，加在一起的臨床受益率為53.9%。與我國的臨床注冊研究和日本學(xué)者的研究結(jié)果大致相同。經(jīng)我們隨訪12個月的54例病人，中位生存期為11.7個月，1年存活率為48%。這都是目前國際上少有的效果，中國其他單位的研究也證實了易瑞沙可能對亞洲人有獨特的療效。此外，對EGFR有突變的NSCLC，無論是Gefinitib還是Tarceva都有較好的療效，也表現(xiàn)出與化療有相加或協(xié)同作用。為什么有這樣的差別還需進一步做深入的分子生物學(xué)等方面的研究。

5、前景

進入二十一世紀后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細胞毒性藥物的基礎(chǔ)上同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發(fā)。迄今為止，很多靶向藥物已經(jīng)在臨床起了極其重要甚至是奇跡般的作用。有些已經(jīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則進入了國際腫瘤學(xué)界公認的標準治療方案和規(guī)范。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭地研制和早期臨床試驗中。所有這些都使我們有理由相信，目前腫瘤的藥物治療正處于從單純細胞毒性攻擊到分子靶向性調(diào)節(jié)的過度時期，應(yīng)是前程無量。

為達到這一目的，我們需更多地了解靶向藥物極其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)；了解大多數(shù)實體腫瘤都有多靶點、多環(huán)節(jié)調(diào)控過程的特點；了解目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠遠未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象；了解各個民族、性別，各種環(huán)境、條件都可能對治療有不同的反應(yīng)。希望不久的將來，隨著對人類基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入了解并結(jié)合高新技術(shù)如高通量藥物篩選等手段的有效運用，腫瘤的治療必將跨入一個全新的時代。