口腔宿主為幽門螺桿菌（Hp）的存在提供各種適宜條件，常規(guī)根除Hp三聯(lián)療法對口腔Hp不敏感，本文就改善Hp診斷方法和探討口腔中Hp的重要作用作一簡要綜述。

一、幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)及意義

1893年，Bizzozero首次報道在狗的胃腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)有一種螺旋形微生物（Spiral organism），之后的學(xué)者相繼在貓、大鼠、狗、猴的胃腸道潰瘍內(nèi)觀察到“螺旋體”（Spirochactes）。1906年，Kreintz在胃癌患者的胃內(nèi)觀察到一種螺旋體，人們并未重視。1917年，Kelle發(fā)現(xiàn)口腔牙菌斑中有“螺旋體”的存在。直到1983年，Marshall和Warren從慢性活動性胃炎患者的胃粘膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)一種螺旋形細菌，最初被命名為幽門彎曲菌（Campylobacter pylori，Cp），該菌的超微結(jié)構(gòu)（螺旋與胞周纖維）、生化代謝特征，尤其是16s rRNA基因序列與已知彎曲菌差異很大，而與其它貓、狗等胃內(nèi)分離的螺旋菌近似，故1989年，Goodwin提出一新屬名——螺桿菌（Helilobacter，H），并確定Cp是這一屬中的代表菌種，稱幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），同年Kragdern等從胃炎患者的牙菌斑中分離出Hp，其后許多學(xué)者采用不同方法從牙菌斑、唾液、牙周粘膜等處分離出Hp或檢測到Hp特異基因。

螺桿菌屬累及人類的有6種，4種定植于腸道，感染率極低，且在組織病理學(xué)上意義不顯著，而定植在胃粘膜的有2種即Hp和海爾曼螺桿菌（Helicobacter helimanni）。現(xiàn)認為Hp是胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃粘膜相關(guān)性淋巴組織瘤的重要致病因素。此外，Hp感染與功能性消化不良、惡性貧血、潰瘍性食管炎均有關(guān)聯(lián)，英國學(xué)者Mendall認為成人冠心病與Hp血清陽性有關(guān)。目前有研究認為Hp是口臭的病原菌且與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有關(guān)。

二、Hp的生物學(xué)特點

Hp是一種微需氧的革蘭氏陰性細菌。體外培養(yǎng)可由典型的S形、C形、海鷗狀向長絲體、球形體、巨形體改變，在一定條件下長絲體可恢復(fù)其典型形態(tài)，但在抗菌治療或其他不利因素下可變?yōu)榉底胬щy的球形體。細菌培養(yǎng)需動物血液或血清，37℃，PH7.0～7.2，微需氧條件2～7天，見針尖透明無色菌落。生化反應(yīng)不活潑，不分解糖類，經(jīng)尿素酶、氧化酶、觸酶試驗陽性證實。Hp全長基因約1.6～1.71MbP，G+C含量為34.1%～37.5%，最早由Langenberg報告用HindⅢ限制性內(nèi)切酶分析Hp全基因的差異，Hp至少可分為兩型：Ⅰ型能表達空泡細胞毒素（Vacuolating Cytotoxin，VacA）和細胞毒素相關(guān)蛋白（Cytotoxin associated protein，CagA），它們可誘導(dǎo)表皮細胞形成空泡，同時伴有抗體CagA的免疫顯性細胞毒素，Ⅱ型不能表達VacA和CagA.Ⅰ型和Ⅱ型細菌分別占56%和16%，而其余的中間表達型僅表達其中一種毒力因子。不同Hp間存在明顯的蛋白抗原差異和LOS（脂寡糖）/LPS（脂多糖）表達差異，Ⅰ型細胞的腸溶物還有引起胃粘膜損傷并進而激惹嚴重疾病的因子之一。

Hp感染時，胃粘膜上皮層和固有層中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤，癌基因及抑癌基因（C-met，ras，p16和p53等）突變及表達異常，從胃炎、癌前病變向胃癌發(fā)展中，Hp可引起胃粘膜上皮功能凋亡失衡，根除Hp可使胃粘膜上皮增殖活性降低恢復(fù)正常。

三、Hp的流行病學(xué)

人類口腔中可感染Hp并發(fā)展成胃炎。隨著Hp感染血清學(xué)診斷的建立，在1986年就有大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。現(xiàn)已明確Hp感染了50%世界人口，一旦感染，除非采用正規(guī)方案治療，否則終生受累，自愈率接近0，感染率隨年齡上升，流行模式有兩類：第一類為兒童易感型，發(fā)展中國家包括我國屬這一類型。第二類為感染均衡型，發(fā)達國家屬這一類型。發(fā)展中國家Hp感染率比發(fā)達國家高，并與社會經(jīng)濟狀況、種族有關(guān)醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

Hp的傳染源和傳播途徑至今尚未完全明了，多數(shù)研究認為Hp僅寄居人類，人是唯一傳染源。人—人間傳播是唯一傳播途徑。1997年，意大利學(xué)者Tursi等綜合前人研究，提出Hp傳播方式主要是糞—口，口—口，胃—口，胃—胃。Zwet等對24例Hp感染患者的糞便標本經(jīng)PCR檢測，未發(fā)現(xiàn)有Hp的DNA存在，因而得出結(jié)論：在發(fā)達國家Hp經(jīng)糞—口途徑傳播的發(fā)生率很低，Leverstein也得到同樣結(jié)果。支持口—口傳播的根據(jù)是隨胃上皮細胞脫落的Hp可存在胃液中，通過胃、食道返流進入口腔，滯留在牙菌斑中，通過唾液傳播感染。最近Peach等調(diào)查217名成人發(fā)現(xiàn)：Hp感染是普遍的，與口腔衛(wèi)生、牙菌斑的高指數(shù)明顯相關(guān)，提出牙菌斑可能是Hp的一個貯存地，進一步證實口—口傳播方式，Lee等在動物實驗中證實Hp傳播是口—口途徑而非糞—口。西非的一組報告顯示母親通過咀嚼食物喂養(yǎng)的幼兒比非咀嚼喂養(yǎng)的幼兒Hp感染危險率高。Pusstorino等對83名志愿者分別進行牙菌斑和胃粘膜活檢標本培養(yǎng)，并進行等電位蛋白分析，結(jié)果兩部位的菌落蛋白外形完全相同，進一步證實了口腔傳播Hp至胃部。此外醫(yī)療器械受Hp污染引起的胃—胃傳播及母親通過胎盤傳播給嬰兒，均有報告，總之，Hp的確切傳播途徑還需進一步研究。

四、口腔中的Hp

Hp口腔寄生的原因：口腔被劃分為許多生態(tài)學(xué)龕，有著其特異性和復(fù)雜性，且在正常和病變條件下，細菌有著激烈的競爭。牙菌斑中存在350多種微生物，微生物種類的多樣性使得牙菌斑在外界環(huán)境輕微改變的情況下仍維持相對穩(wěn)定。齦上菌斑G+菌占61.5%，主要接觸到唾液的防御因子，而口腔中大多數(shù)可動菌都定居于齦下菌斑，齦溝液中富含蛋白酶，齦溝或牙周袋中氧化—還原電勢（Eh）很低，有利于G-兼性及專性厭氧菌生長，其防御機制主要接觸到組織及血清中的防御因子。菌斑的生態(tài)學(xué)特征和口腔適宜的溫度35℃～37℃及菌斑內(nèi)細菌發(fā)酵產(chǎn)酸均利于Hp在此寄生。而Hp有相當(dāng)強的粘附力，這種粘附是細菌維持在流動的唾液及粘液中不喪失，提示細菌有粘著素的表達，目前已檢測到多種外凝集型的粘著素，其中的唾液酸特異性血凝素便是Hp在口腔寄生原因。Hp利用其代謝產(chǎn)物尿素酶分解尿素，使周圍形成“氨云”，這種機制使Hp周圍形成低氧、弱酸，造成有利于Hp生存繁殖的特殊生態(tài)學(xué)龕。

牙菌斑在Hp感染中的作用：1989年，Kragden首次從胃炎患者牙菌斑中分離出Hp，之后Majmudar等用培養(yǎng)法和尿素酶法發(fā)現(xiàn)40例健康志愿者牙菌斑中均有Hp.1991年，Desai等利用CLO（彎曲菌樣微生物）檢測43例消化不良患者，牙菌斑Hp檢出率98%，高于胃竇67%和胃體70%.Hammar等采用編碼Hp特異蛋白質(zhì)的部分核苷酸序列為引物，27例胃粘膜標本中，19例PCR陽性，而在PCR陽性標本中只有15例培養(yǎng)陽性，唾液標本中PCR有9例陽性。1993年，Donald等首次從9例胃炎患者的唾液中培養(yǎng)出1例具有生存能力的Hp.Nguyen等應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)檢測Hp的16srRNA序列，18例胃炎患者7例牙菌斑內(nèi)存在Hp.宋群生等進一步發(fā)現(xiàn)人口腔中不僅有大量Hp存在，且其形態(tài)、生化特性和免疫特性均與胃粘膜Hp相似。多數(shù)學(xué)者認為牙菌斑是Hp第二個自然貯地，故可解釋消化性潰瘍治療后復(fù)發(fā)。Hp可能是一條件致病菌，普遍地存在于健康人和慢性胃炎患者的牙菌斑中，可能無致病作用，但當(dāng)寄生環(huán)境改變，引起致病。人胃粘膜Hp根除率很高，但復(fù)發(fā)率很大，可能是口腔中未能清除反復(fù)進入胃內(nèi)感染所致。牙菌斑和胃粘膜Hp雖很相似，在生化方面仍有部分差異，尚不能完全肯定為同一菌群。而另一些學(xué)者提出：牙菌斑和唾液不是Hp永久的寄居地，Hp無規(guī)律地分布在口腔不同的生態(tài)龕中，它的獲取是間歇性的，與胃食管返流有關(guān)，但與口腔具體疾病無關(guān)。

Hp致病性與口腔相關(guān)性疾病：Hp對組織損害作用主要與其產(chǎn)生的某些細胞毒素有關(guān)。尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，有人提出Hp是口臭病原菌。Leimola-Virtanen等報導(dǎo)對26例口腔潰瘍患者活檢標本Giemsa染色發(fā)現(xiàn)14例有螺旋菌，其中6例HpDNA原位雜交陽性，推測Hp與復(fù)發(fā)性口瘡的病因有關(guān)。Listgarstom（1981年）提出，在同一個體中，健康牙周部位有高比例的球菌（70%）和低比例的可動菌（0）和螺旋體（2%），而牙周病損部位則有高比例的可動菌（13%）和螺旋體（38%），球菌的組成下降（22%），因而Hp對牙周病的發(fā)生是否具有一定作用，尚需研究。

五、Hp的診斷和治療

Hp的診斷：目前臨床上最廣泛應(yīng)用的是取胃粘膜活組織經(jīng)尿素酶試驗、細胞培養(yǎng)及組織學(xué)染色。對口腔標本Hp感染診斷尚無統(tǒng)一標準。細菌培養(yǎng)是診斷Hp感染的“金標準”，但要求一定的厭氧培養(yǎng)條件和技術(shù)，且對標本要求條件高，作為常規(guī)手段不易推廣。這三種檢測方法共同缺點是：①不具有足夠的敏感性以檢測少量Hp；②不能肯定來自動物胃粘膜的相似細菌是否為Hp.血清檢查適用于流行病學(xué)篩選而不適用于臨床診斷，呼氣試驗和N尿氨排出試驗也各有利弊，不易推廣。隨著對Hp基因結(jié)構(gòu)的不斷認識及對Hp多種基因的測序及定位，采用PCR方法、逆轉(zhuǎn)錄PCR方法及斑點雜交、原位雜交方法，使Hp的檢出最少量為10～100個細菌，特異性達100%，PCR對標本要求條件低，只要確保反應(yīng)體系中無Hp污染，則可避免假陽性結(jié)果，它可特異地檢測細菌的致病基因，也可用于檢測抗生素治療后Hp數(shù)量減少，但并未真正根除的患者，更準確地評價抗菌療效。

Hp的治療：根除Hp的方案很多，根據(jù)藥物性質(zhì)不同可分為一類含鉍制劑和一類含質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體阻斷劑（H2RA），配以1～3種抗生素組成二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)療法，療程常為兩周。1996年，Treiber等通過對13562例患者進行研究分析：四聯(lián)療法療效最佳，根除率可高達97%，但費用最高，副作用最大；二聯(lián)療法療效較低，故提倡三聯(lián)療法，值得注意的是：在鉍三聯(lián)療法中，使用四環(huán)素要比使用阿莫西林更能取得理想的結(jié)果，在偏態(tài)分析中，含四環(huán)素的鉍三聯(lián)Hp根除率為94.1%，而含阿莫西林的鉍三聯(lián)平均根除率為73.1%，分析該結(jié)果：口服四環(huán)素后齦溝中四環(huán)素的濃度為血液中的2～10倍，它能較好地殺滅口腔牙菌斑中的Hp，提高Hp的根除率，但完全使用抗生素作為控制菌斑治療疾病的方法是不適宜的，長期使用可抑制口腔正常菌落而導(dǎo)致菌群失調(diào)，并可能產(chǎn)生耐藥株，因而局部控制菌斑，局部用藥，對Hp感染人群進行專業(yè)性的口腔護理，加以三聯(lián)療法，可望提高Hp根除率，降低復(fù)發(fā)率。