藥品名稱

通用名：注射用唑來膦酸商品名：艾瑞寧,蘇奇,艾朗,博來寧,因力達,震達,卓萊,佐銳,擇泰,健潤,天晴依泰

英 文 名: Zoledronic Acid for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan

主要成份

唑來膦酸，其化學名稱為：2-（咪唑-1-基）-1-羥基乙烷-1，1-二磷酸一水合物。

性狀

本品為白色凍干塊狀物。

毒理研究

遺傳毒性：

本品Ames細菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束每天皮下注射本品0.01、0.03、或0.1mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2、和1.2倍），高劑量組動物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。

雌性大鼠懷孕期間每天皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗中高劑量組母體動物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。

妊娠家兔每天皮下給予注射本品0.01、0.03、0.1mg/kg（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時的0.5倍），未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。

致癌性：

采用小鼠和大鼠進行了常規(guī)終生致癌試驗研究。小鼠每天經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口每天給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發(fā)生率的增加。

藥代動力學

1 分布

64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來膦酸濃度的降低符合三相消除過程。滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時，t1/2β為1.87小時，唑來膦酸最終清除相的時間較長，在滴注后的2～28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終消除半衰期t1/2γ為146小時，在給藥劑量2～16mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36。體內(nèi)及體外試驗表明唑來膦酸與人血細胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22%，結(jié)合率與濃度無關(guān)。

2 代謝

體外試驗表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。

3 排泄

64名患者在給予唑來膦酸24小時內(nèi)尿液中平均回收率為39±16%，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥0～24小時內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關(guān)，0～24小時內(nèi)尿液中的藥物回收未達到平衡，推測藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后0～24小時內(nèi)唑來膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/h，唑來膦酸的清除率與劑量無關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間從5分鐘（n=5）延長至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時唑來膦酸的濃度同比降低了34%（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264±86ng/mL）,AUC總值升高了10%（378±116ng x h/mL vs 420±218ng x h/mL），AUC值的差異并無統(tǒng)計學意義。

適應(yīng)癥

惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

用法用量

靜脈滴注。成人每次4mg(1支)，用100ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間應(yīng)不少于15分鐘。每3～4周給藥一次或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)

本品最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，其他不良反應(yīng)主要包括：

全身反應(yīng)：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎；

消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食；

心血管系統(tǒng)：低血壓；

血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細胞減少，血小板減少，全血細胞減少；

肌肉與骨骼：骨痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛；

腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時間有關(guān)）；

神經(jīng)系統(tǒng)：失眠，焦慮，興奮，頭痛、嗜眠；

呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液；

感染：泌尿道感染，上呼吸道感染；

代謝系統(tǒng)：厭食，體重下降，脫水；

其它：流感樣癥狀，注射部位出現(xiàn)紅腫，皮疹，瘙癢等。

唑來膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過性的，大多數(shù)情況下無需特殊處理會在24～48小時內(nèi)自動消退。

禁忌

1 對本品或其它雙膦酸鹽類藥物過敏的患者禁用；

2 嚴重腎功能不全者不推薦使用；

3 孕婦及哺乳期婦女禁用。

注意事項

1 首次使用本品時應(yīng)密切檢測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應(yīng)給予必要的補充治療；

2 伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應(yīng)慎重；

3 接受本品治療時，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；

4 對阿司匹林過敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品是否會分泌進入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長期結(jié)合，故孕婦及哺乳期婦女禁用本品。

兒童用藥

對本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立，暫不推薦使用。

老年患者用藥

同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時應(yīng)密切檢測腎功能狀況。

藥物相互作用

本品與氨基糖苷類合用時應(yīng)慎重，因氨基糖苷類藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用，可能延長低血鈣持續(xù)的時間；與利尿劑合用時可能會增大低血鈣的危險性；與沙利度胺合用時會增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險性。

藥物過量

患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來補充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險性。唑來膦酸單劑量給藥不得超過4mg。

規(guī)格

4mg（以無水物計）

包裝

1支/盒，管制抗生素玻璃瓶。

貯藏

密閉，在陰涼干燥處保存。

有效期

暫定24個月。

批準文號

國藥準字H20041955