慢性粒細(xì)胞性白血病(chronic myelocytic leukemia， CML)簡稱慢粒，是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病。病程發(fā)展較緩慢，主要累及髓系，臨床表現(xiàn)為脾腫大、外周血中粒細(xì)胞增多并出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。病程一般經(jīng)過慢性期、加速期、急性變期，一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?，多在短期?nèi)死亡。

　　各年齡組均可發(fā)病，以中年發(fā)病最為多見，中位發(fā)病年齡為53歲。男性發(fā)病多于女性。

　　接觸苯和放射線照射是慢粒較明確的致病因素。慢?；颊咧蠬LA-Cw3、Cw4出現(xiàn)的頻率較正常人高，提示它們可能是慢粒的易患標(biāo)志。90%以上慢粒患者中可發(fā)現(xiàn)有Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11），并有BCR-ABL融合基因陽性。

　　一、臨床表現(xiàn)

　　1.癥狀：早期常無明顯癥狀。常因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高或查體發(fā)現(xiàn)脾大而進一步確診。CML的整個病程可分為3期。

　?、怕云冢夯颊哂蟹αΑ⒌蜔?、多汗或盜汗、體重減輕等，或由于脾大而有左上腹墜脹感，脾梗死時可有脾區(qū)疼痛。

　　⑵加速期：患者常有發(fā)熱、虛弱、進行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。

　?、羌毙宰兤冢憾鄶?shù)為急粒變，少數(shù)為急淋變和急單變，偶有巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血、進行性衰竭等。

　　2.體征：

　?、怕云冢撼Ｒ云⒋鬄樽铒@著的體征，就醫(yī)時往往已達臍或臍以下，質(zhì)地堅實，平滑，無壓痛。脾梗死者，脾區(qū)壓痛明顯，并有摩擦音。肝明顯腫大者較少見。部分患者有胸骨中下段壓痛。

　?、萍铀倨冢浩⒊掷m(xù)或進行性腫大?？捎忻黠@感染、出血表現(xiàn)。

　?、羌毙宰兤冢簢?yán)重感染、敗血癥、貧血及出血，可有巨脾、淋巴結(jié)腫大等。

　　3.并發(fā)癥：當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＞100×109/L時，可有白細(xì)胞淤滯綜合征，出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、臟器梗死、眼底靜脈擴張、視神經(jīng)乳頭水腫、眼底出血、神經(jīng)改變甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等表現(xiàn)。巨脾者可伴脾臟梗死。

　　二、醫(yī)技檢查

　　1.血象：外周血中白細(xì)胞數(shù)明顯增高，一般在（30～100）×109/L，晚期增高明顯，可達l00×109/L以上，血片中粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多；原始粒細(xì)胞＜10%；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多，后者有助于診斷。早期血小板多在正常水平，部分患者增多可達1000×109/L；晚期血小板逐漸減少，并出現(xiàn)貧血。

　　2.骨髓象：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系為主，中幼粒、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多，原始細(xì)胞＜10%。嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多。紅系增生受抑，粒/紅比例明顯增高。巨核細(xì)胞正常或增多，晚期減少。偶見Gaucher樣細(xì)胞。

　　3.中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)測定：減低或陰性。治療有效時NAP活性可以恢復(fù)，疾病復(fù)發(fā)時又下降，合并細(xì)菌性感染時可略升高。有助于與其他疾病鑒別，也可作為預(yù)后指標(biāo)。

　　4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢測：90%以上的慢?；颊咧谐霈F(xiàn)Ph染色體，可存在于所有血細(xì)胞中。大約70%的患者為t(9；22)(q34；q11)。進入加速期或急變期，約75%患者合并Ph染色體以外的染色體核型異常，主要有22q-、－17、＋18及＋19等。

　　5.分子生物學(xué)檢測：幾乎全部慢粒患者存在BCR-ABL融合基因。部分Ph染色體陰性的患者亦可檢測到，為確診提供有力依據(jù)。

　　6.血液生化測定：血清尿酸、乳酸脫氫酶濃度均增高，化療后因粒細(xì)胞破壞而更為顯著。

　　三、診斷依據(jù)

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　　1.臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕、脾臟腫大。

　　2.血象：白細(xì)胞計數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞。原始粒細(xì)胞(1型+Ⅱ型)≤5%～l0%，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核紅細(xì)胞。

　　3.骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒 系增生為主，中、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≤10%。白細(xì)胞堿性磷酸酶活力降低。

　　4.染色體：Ph染色體90%以上陽性，10%為陰性，后者多為兒童或老年患者。

　　5.CFU-GM培養(yǎng)：集落或集簇較正常明顯增加。

　?。ǘ┘铀倨冢好鞔_慢粒診斷后，具下列之二者，可考慮為本期。

　　1.不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。

　　2.脾臟進行性腫大。

　　3.非藥物原因的血小板進行性降低或增高。

　　4.原始細(xì)胞(Ⅰ型+Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。

　　5.外周血嗜堿粒細(xì)胞＞20%。

　　6.骨髓中有顯著的膠原纖維增生。

　　7.出現(xiàn)Ph染色體以外的其它染色體異常。

　　8.對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。

　　9.CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落的比值增高。

　?。ㄈ┘弊兤冢好鞔_慢粒診斷后，具有下列之一者，可診斷為本期。

　　1.原始細(xì)胞(Ⅰ型+Ⅱ型)或原淋+幼淋或原單+幼單在外周血或骨髓中＞20%。

　　2.外周血中原始粒+早幼粒細(xì)胞＞30%。

　　3.骨髓中原始粒+早幼粒細(xì)胞＞50%。

　　4.有髓外原始細(xì)胞浸潤。

　　5.臨床癥狀比加速期更惡化。

　　四、容易誤診的疾病

　　1.其他原因引起的脾大：血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發(fā)病的臨床特點，并且血象及骨髓象無CML的改變。Ph染色體陰性。

　　2.類白血病反應(yīng)： 常繼發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等疾病，并有相應(yīng)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。白細(xì)胞數(shù)可達50×l09/L。粒細(xì)胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。NAP反應(yīng)強陽性。Ph染色體陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發(fā)病控制后，類白血病反應(yīng)亦隨之消失。

　　3.骨髓纖維化： 原發(fā)性骨髓纖維化癥脾大顯著，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞等，易與CML混淆。但原發(fā)性骨髓纖維化癥的外周血白細(xì)胞數(shù)一般比CML少，多不超過30×l09/L，且波動不大。NAP陽性。此外幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴形紅細(xì)胞易見。Ph染色體陰性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。

　　五、治療原則

　　慢粒急變后療效很差，患者多在短期內(nèi)死亡。應(yīng)著重于慢性期的治療，并力爭分子水平的緩解和治愈。

　　1.白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理：

　?、虐准?xì)胞單采：用血細(xì)胞分離機分離去除白細(xì)胞，一次單采可降低外周血循環(huán)白細(xì)胞數(shù)的l/3～1/2，癥狀嚴(yán)重不能緩解者可每日分離l～2次至癥狀改善；孕婦也適用此法。

　?、瓶诜u基脲：為防止大量白血病細(xì)胞溶解導(dǎo)致“腫瘤溶解綜合征”，要注意水化和堿化尿液，保證每日尿量大于2000ml。

　　2.化學(xué)治療：可使大多數(shù)CML患者的血象及異常體征得到控制，但中位生存期(40個月左右)并未改善。

　?、帕u基脲(hydroxycarbamide，HU)： 為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快，但持續(xù)時間短。需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量。不良反應(yīng)少，耐受性與烷化劑無交叉耐藥性。為當(dāng)前首選的化療藥物和基礎(chǔ)治療藥物。

　　⑵白消安(busulfan，BUS，馬利蘭)： 烷化劑，作用于早期祖細(xì)胞，用藥2～3周后外周血白細(xì)胞才開始減少，停藥后白細(xì)胞減少可持續(xù)2～4周。故應(yīng)掌握劑量。用藥過量往往造成嚴(yán)重的骨髓抑制，且恢復(fù)較慢。長期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著、精液缺乏及停經(jīng)、肺纖維化等。

　　⑶其他藥物：阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、靛玉紅、異靛甲、二溴衛(wèi)茅醇、6-MP、美法侖(馬法蘭)、6-TG、環(huán)磷酰胺、砷劑及其他聯(lián)合化療亦有效。但多在上述藥物無效時才使用。

　　3.α-干擾素(interferon-α，IFN-α)： 通過直接抑制DNA多聚酶活性和干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)的基因表達，從而影響自殺因子(Fas)介導(dǎo)的凋亡；還可增加Ph陽性細(xì)胞 HLA分子的表達量，有利于抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞更有效地識別。能使50%～70%的患者獲血液學(xué)完全緩解(HCR，指血象、骨髓象恢復(fù)正常)；10%～26%的患者可獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR，指骨髓Ph陽性細(xì)胞＜35%)，但BCR-ABl。融合基因mRNA仍然陽性；獲MCR者生存期延長。

　　4.伊馬替尼(imatinib)：為2-苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL．陽性細(xì)胞的增殖。伊馬替尼也能抑制另外兩種酪氨酸激酶C-kit和血小板衍化生長因子受體(PDGF-R)的活性。

　　5.異基因造血干細(xì)胞移植(AlloSCT)：是目前被普遍認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療。骨髓移植應(yīng)在CML慢性期待血象及體征控制后盡早進行。

　　6.CML晚期的治療：晚期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。聯(lián)合化療、服用伊馬替尼、造血干細(xì)胞移植等均可試用，但療效均不佳。

　　六、預(yù)后

　　常規(guī)化療不能治愈本病?；熀笾形簧嫫诩s為39～47個月。5年生存率為25%～35%，8年生存率為8%～l7%，個別可生存10～20年。影響CML的主要預(yù)后因素有：①初診時預(yù)后風(fēng)險積分；②治療方式；③病程演變。近年來，HSCT和伊馬替尼已經(jīng)在很大程度上改變了本病預(yù)后和生存。