一、概述

　　21-三體綜合征(21-trisomy syndrome)又稱先天愚型或Down綜合征，是常染色體疾病中最常見的一種遺傳性疾病。患兒的細(xì)胞染色體中第21對多了1個，其發(fā)病率在出生嬰兒中為1/700，發(fā)病男＞女，男女之比為3:1。

　　21號染色體三體是生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中，由于某些因素的影響發(fā)生不分離所致，其發(fā)生率在出生嬰兒中為1.45‰，或約為1/700，實際發(fā)病率還高，因約一半以上病例在妊娠早期即自行流產(chǎn)，男女之比為3:2。病因與母親妊娠時的年齡、遺傳因素、妊娠時使用化學(xué)藥物墮胎、放射線照射、自身免疫性疾病（如慢性甲狀腺炎）及病毒感染（如傳染性肝炎）等有關(guān)。21三體綜合征病兒隨母親年齡增大而發(fā)病率增高，母親年齡在35歲者，子女的發(fā)病率為1/300，40～45歲為1/100，45歲以上為1/50。發(fā)病高峰與母親年齡有明顯關(guān)系，有的作者設(shè)想是因卵子衰老所致。病例大多為散在發(fā)生。21三體綜合征病兒染色體的過氧化物歧化酶-I（簡稱SOD-1），活性增加，正常人SOD-1活性為1.0，21單體為0.5，21三體為1.5。SOD-1活性為1.5時，有典型臨床表現(xiàn)，嵌合體病兒臨床表現(xiàn)可不典型。

　　本病沒有典型的病理改變，主要變化是大腦和小腦的發(fā)育異常，大腦可能不對稱，皮質(zhì)變薄，視丘下部發(fā)育不全，小腦縮小，部分腦溝發(fā)育不正常。伴發(fā)的畸形包括心房下部間隔缺損、心室間隔缺損或房室聯(lián)合缺損、十二指腸閉鎖、膈疝、臍疝等。學(xué)齡兒可見具有特殊斑點的板層性白內(nèi)障。

　　二、臨床表現(xiàn)

　　病兒智能落后，肌張力低下，皮膚呈大理石樣色澤。

　　1.頭面部：生后不久即可見特殊面容，可有第三囟門，短小頭型，面圓而扁平，與鼻骨及上頜骨發(fā)育不良有關(guān)。眼球較突出，瞼裂明顯的斜向外上，兩眼距離較遠(yuǎn)，眼裂內(nèi)角內(nèi)眥贅皮（此特點只對白種人有用，因我國正常人也多有，故不能靠它做診斷）。眼球震顫，少數(shù)有白內(nèi)障。眼睫毛稀疏而短，常見瞼緣炎及斜視。虹膜有白斑，特別是當(dāng)虹膜呈藍(lán)色的時候出現(xiàn)（Brushfield點，為小圓的白點，略不規(guī)則，在虹膜中，外1/3交界處形成一個環(huán)）。鼻根由于鼻梁骨發(fā)育不良而顯低平，鼻子短，鼻孔上翹。嘴小，口半開，腭弓高，唇厚，舌厚常伸出口外，可見舌炎及表皮脫落，年齡較大病兒可見裂紋。有的病兒有唇裂、腭裂，流涎多，傻笑，牙齒萌出延遲?？偟挠∠笫呛苡掴g。耳小而圓，耳輪上緣過度折疊，耳長度減小，耳垂小、粘連。耳輪根部異常發(fā)育下移至耳甲部，外耳道小。

　　2.胸腹部：頸背部短而寬，50%可伴有先天性心臟病，依出現(xiàn)多少順序為房室聯(lián)合通道、室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、法洛氏四聯(lián)癥等。由于肌張力低，腹膨隆，常伴有腹直肌分離和臍疝。消化道畸形主要為十二指腸狹窄，也可見食管氣管瘺、膈疝、幽門狹窄、環(huán)狀胰腺、肛門閉鎖、巨結(jié)腸、直腸脫垂等。

　　3.四肢：病兒有重度肌張力低下，四肢關(guān)節(jié)柔軟，可任意攀翻，手寬、厚，指短，小指末端常向內(nèi)彎，它的中間的指骨較正常短而寬。腳寬、厚，（足母）趾與其余四趾分離較遠(yuǎn)。

　　4.骨骼：有明顯的骨異常，常見骨盆小，X線片髂翼伸展，髖臼扁平，坐骨削尖，髖臼指數(shù)（髖臼角與髖骨角之和）＜68°。小指中節(jié)及末節(jié)指骨發(fā)育不良，X線可見脫鈣。第一掌骨的遠(yuǎn)端和第二掌骨的近端常有不整齊的凹痕。胸骨柄可見2個骨化點，第12對肋骨缺如。額竇消失，額縫持續(xù)存在，骨齡稍延遲。

　　5.智能障礙：智能不足的程度范圍很大，一般5歲時智商為50，漸漸減退，至15歲時為38。缺乏抽象思維能力。嵌合體型病兒智能水平多高于21三體型的患兒，智商平均可達(dá)67。一些嵌合體病兒語言發(fā)育較好，視覺理解障礙較少，有的病兒智能接近正常。

　　6.皮膚紋理：掌紋只有一條，呈通貫手或悉尼線，軸三射遠(yuǎn)位呈t″，atd角增大（＞63°，正常＜45°），小指只有一條褶紋，指紋斗狀紋頻率減少，箕狀紋增加。無名指及小指撓向箕紋增多，食指尺側(cè)箕紋增多，（足母）趾球部脛側(cè)弓形紋。

　　7.其他：患兒身高、體重低于正常，出生時平均身長和體重均較正常嬰兒低。易患呼吸道感染、消化障礙及瞼緣炎。有時可見心血管興奮性增高、心力衰竭、體溫調(diào)節(jié)障礙（常是體溫過低）等表現(xiàn)。氣腦造影有時能發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔擴大及兩側(cè)對稱性的腦室擴張。10%可有癲癇，患白血病率較正常兒約高20倍左右。

　　三、醫(yī)技檢查

　　1.染色體檢查

　　⑴21-三體型：染色體組的核型為47XX（或XY）＋21，占90%～95%?；純喝旧w總數(shù)為47個，是由于多了一個小的端著絲點染色體（屬于第21對），這種現(xiàn)象稱為三體性，因為有一對染色體變成了三個。母親年齡大于35歲時發(fā)生機率明顯增高（約為群體發(fā)病率的125倍），雙親的染色體并無異常，也無家族史，所以認(rèn)為是母親的配子（卵子）發(fā)生染色體不分離的結(jié)果。約1/5病例由父親染色體不分離所致。在一卵性雙胎時，如果一個是21-三體綜合征，則在另一個孩子100%也是21-三體綜合征。而在二卵性雙胎時，二兒同是21-三體綜合征的機會只有30%。

　?、埔孜恍停荷贁?shù)病例的染色體總數(shù)為46個，21號染色體仍具有三體性的特征，同時還伴有其他染色體的畸變。有幾種不同情況：①D/G易位：缺少了一個14號染色體，增添了一個新的染色體，后者是由一個21號與一個14號染色體相互易位而連接成一個新的14/21染色體。此染色體保留了14、21號染色體絕大部分的遺傳物質(zhì)，所以實際上此患兒的細(xì)胞內(nèi)仍為3個21號染色體（三體性），染色體組核型為46XX（或XY）＋21，t（Dq21q）。此類患兒占2%，其母親外表正常，但其細(xì)胞的染色體數(shù)為45個，其中有一個是14/21染色體?；純旱囊棠讣耙瘫硇置每赡芡即瞬　＂贕/G易位：21與22號染色體易位，形成一個21/22染色體，可能是由患者的父親所遺傳的；兩個21號染色體所連接成的一個等臂染色體，還有一個正常的21號染色體，如母為攜帶者，其子代100%為患兒。染色體組核型為46XX（或XY）＋21，此種病兒占2%。

　　⑶嵌合體型：占1%～2%，染色體組核型為47XX（或XY）＋21/46XX（或XY）。較少見，病兒細(xì)胞內(nèi)染色體各有不同，有的為46，有的為47或45個。此型主要是受精卵在卵裂期發(fā)生差錯所致。有些21-三體征患者的父母表現(xiàn)型正常，而具有一個21-三體的嵌合體，母親為嵌合體者占大多數(shù)，父親較少。如果一個家庭中出現(xiàn)2個以上21-三體征，可能與其父母為嵌合體型有關(guān)。

　　2.代謝障礙：由于色氨酸代謝障礙，黃嘌呤尿酸從泌尿道的排泄率明顯減少，血小板單胺氧化酶活性降低，出現(xiàn)高尿酸血癥。

　　3.其他

　　⑴酶障礙：白細(xì)胞堿性磷酸酶活性增加，其基因位于21號染色體上，G-6-PD增加。過氧化物歧化酶-1（SOD-1）活性增加。

　?、泼庖咔虻鞍桩惓?，IgG減少，澳抗陽性的百分率增高。

　?、强捎醒t蛋白F及A2增高。

　　21-三體綜合征病兒對阿托品、匹羅卡品、麻黃素敏感，可能與膽堿性神經(jīng)功能障礙有關(guān)。

　　四、診斷依據(jù)

　　1.母親多為高齡產(chǎn)婦或近親結(jié)婚。

　　2.典型的臨床表現(xiàn)

　?、盘厥饷嫒荩喝缪劬鄬?，兩眼外眥上斜，鼻梁平，耳廓小，硬腭窄，口半張，舌常伸出口外，流涎。

　?、浦橇φ系K，智商多在25%～50%。

　?、羌埩Φ拖?，關(guān)節(jié)過伸，手指短而粗，小指較短且向內(nèi)側(cè)彎，皮紋異常。

　　⑷出牙遲，順序異常，牙呈楔形，牙釉質(zhì)發(fā)育不全。骨齡發(fā)育遲緩。

　　3.半數(shù)患兒有先天性心臟病或偶有臍疝、小陰莖、隱睪等畸形。

　　4.X線骨骼檢查：可見多中心鈣化，新生兒可見胸骨多中心鈣化，小指中、末節(jié)發(fā)育不良，可有第十二肋缺如。

　　根據(jù)特殊面容、異常體征和智能落后容易診斷。有的21-三體綜合征病兒表現(xiàn)在出生時即很顯著，有的體征到1歲時才明顯。有時懷疑為21-三體綜合征，但依靠臨床不能確定，此時染色體檢查特別有幫助。

　　新生兒病例的診斷：有的病例出生時癥狀不明顯，但患兒平靜無氣力地躺著，不似正常兒那樣活動，面部無表情，面色蒼白，對周圍環(huán)境無興趣，似粗笨樣（可能由于皮膚水腫），皮膚呈大理石樣。大腿松弛向兩側(cè)外展，哭聲微弱短促，膝反射弱，Moro反射消失，肌張力低，自主能力減退，對刺激的反應(yīng)呆鈍，說明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動受抑制。

　　五、容易誤診的疾病

　　1.假先天愚型：Hall氏研究43例被懷疑為21-三體綜合征的新生兒，其中38例有相應(yīng)的染色體異常，5例為正常染色體，其中1例在出生時具有2項21-三體綜合征的主要臨床癥狀，另1例具有4項，但到1歲時這些癥狀都消失。1例出現(xiàn)為母孕期應(yīng)用酞胺哌啶酮或名反應(yīng)停（Thalidomide）所引起；其余2例在新生兒期各有4項主要癥狀，當(dāng)1歲時出現(xiàn)智能遲鈍，且這些表現(xiàn)持續(xù)存在。Hal1氏將其稱為假先天愚型。

　　2.甲狀腺功能低下。

　　六、治療原則

　　無特效藥物，以進(jìn)行長期耐心的教育和訓(xùn)練為主，采用綜合措施，包括醫(yī)療和社會服務(wù)。先天性心臟病可行外科或內(nèi)科治療。胃腸道或其他畸形外科治療。甲狀腺功能低下病兒用甲狀腺素治療，聽力障礙可用助聽器。給予大量維生素、γ-氨酪酸、谷氨酸口服，補充適量的微量元素，似有穩(wěn)定肌力和促進(jìn)智力的作用。應(yīng)對弱智兒進(jìn)行預(yù)備教育以使其能過度到普通學(xué)校上學(xué)，訓(xùn)練弱智兒掌握一定的工作技能；此外家長和學(xué)校應(yīng)幫助孩子克服行為問題，社會也應(yīng)對殘疾兒的父母給予道義上的支持。

　　七、預(yù)防及預(yù)后

　　過去報告成活率低，常在1歲內(nèi)夭折，近年由于抗生素和心外科手術(shù)的發(fā)展，死亡率下降，75%可活到5歲，50%活到中年。壽命長短取決于有無并發(fā)癥，先天性心臟病是早期死亡的主要原因，同時患嚴(yán)重呼吸道感染時常導(dǎo)致心力衰竭而死亡，應(yīng)加以警惕。智力隨年齡增長而下降，平均IQ2歲為56，4歲為46，11歲為37。女性IQ一般高于男性，在家生活的孩子IQ一般高于教養(yǎng)院生活的孩子。出生時體重及肌張力低是一有用的預(yù)測指標(biāo)，嵌合體患兒少有較重的影響，有些孩子可以學(xué)習(xí)、讀和寫；有的孩子則不會說話，13%有嚴(yán)重的行為問題。視力障礙包括斜視、近視、眼球震顫、失明和白內(nèi)障。常見傳導(dǎo)性耳聾。14%有隱睪癥、性欲低下、精子量減少，男性可能不育，女性病人和正常人結(jié)婚后也有懷孕者。

　　根據(jù)病因方面的初步了解，可針對以下情況進(jìn)行預(yù)防：①婦女應(yīng)避免在40歲以后生育；②25～30歲以下的母親如生有21三體綜合征病兒時，應(yīng)檢查母親的染色體，30歲以下母親再生出此綜合征患兒的危險較大，因8%～9%的易位型三體征是30歲以下母親所生，如母親染色體檢查有D/G易位畸變，應(yīng)以節(jié)育為好。如這樣母親已懷第2胎，可做產(chǎn)前羊水穿刺檢查，進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)，檢查胎兒染色體核型，如患兒染色體異常，可終止妊娠；③對母親為21-三體征嵌合體型者，妊娠時可做羊水穿刺檢查；④妊娠期間，尤其早期應(yīng)避免用化學(xué)藥物打胎或服用磺胺藥類以及X線照射，預(yù)防傳染性肝炎的發(fā)生。