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10月31日 19:00-21:00
詳情11月06日 19:00-21:00
詳情摘要:硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一。從1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作,至今已一百多年,并已廣泛應(yīng)用于臨床。本文就硝酸酯治療進(jìn)展分下五方面闡述:
一、硝酸酯對(duì)血管的作用及細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制;二、硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn);三、硝酸酯類藥物可能的有益作用;四、硝酸酯類藥物及特點(diǎn);五、硝酸酯的耐藥性。
關(guān)鍵詞:硝酸酯 治療 新進(jìn)展
硝酸酯作為臨床上最古老的心血管藥物之一,在應(yīng)用了一百多年后才了解其作用機(jī)理。早在1867年英國(guó)愛(ài)丁堡的一名醫(yī)生Lander Brunton在治療上消化道出血時(shí),發(fā)現(xiàn)病人在上消化道出血時(shí)心絞痛發(fā)作減輕的臨床現(xiàn)象,而這一臨床現(xiàn)象現(xiàn)在已經(jīng)能用硝酸酯的作用原理很好地解釋; William Murrell在1879年首次將硝酸甘油用于緩解心絞痛發(fā)作,這一年也因此被確立為硝酸酯的首次臨床應(yīng)用,1999年,在德國(guó)的柏林舉行“硝酸酯-120年”大會(huì),紀(jì)念硝酸酯的臨床應(yīng)用120周年。
目前國(guó)內(nèi)外仍不斷有新的不同的硝酸酯劑型的研制。硝酸酯已廣泛應(yīng)用于臨床,安全有效,因此才有如此的生命力,硝酸酯在臨床的應(yīng)用仍大有前途。
一、硝酸酯對(duì)血管的作用及細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制
(一)血管作用:不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。
?。?)小劑量:擴(kuò)張容量血管(靜脈),使靜脈回流減少,左室舒張末壓下降(LVEDP)
?。?)中等劑量:擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈(例如:心外膜下的冠狀動(dòng)脈)
(3)大劑量:擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈,可降低血壓。雖然容量血管的明顯擴(kuò)張也可影響血壓,但阻力小動(dòng)脈的擴(kuò)張影響血壓更明顯。
在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)應(yīng)用硝酸酯類藥物有時(shí)未見(jiàn)明顯的冠脈擴(kuò)張。遵循伯肅葉公式:Q= πr48nL?。≒1-P2),Q:流量;r:管腔半徑;L:管腔長(zhǎng)度;P1-P2:管腔兩側(cè)壓差,管徑和血液的流量的變化并非呈簡(jiǎn)單的倍數(shù)關(guān)系,而成4次方關(guān)系;半徑增加:1→2,血流量增加:1→16,血管阻力下降:1→1/16.因此,冠狀動(dòng)脈血管半徑實(shí)際上增加的幅度雖然較小,而血流量增加的幅度卻很大,如冠狀動(dòng)脈血管半徑增加:1→1.1,血流量增加:1→1.46,血管阻力下降:1→0.73.這樣小的管徑增加冠狀動(dòng)脈造影不容易顯示,而血流量增加了近50%.
(二)細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制
硝酸酯在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合,產(chǎn)生EDRF(NO),激活鳥苷酸環(huán)化酶,使鳥苷酸(cGMP)生成增加,后者又促使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少,血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張。
二 硝酸酯臨床應(yīng)用及相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)
硝酸酯臨床應(yīng)用指征主要有以下三種(Editorials: Abrams AJC 198964:931 )
1.心肌缺血綜合癥:穩(wěn)定心絞痛,不穩(wěn)定心絞痛,冠狀動(dòng)脈痙攣,無(wú)痛性心肌缺血,急性心肌梗死
2.充血性心力衰竭:擴(kuò)張血管,降低前后負(fù)荷
3.控制血壓:急癥高血壓,手術(shù)期高血壓,老年收縮期高血壓
到目前為止沒(méi)有新的臨床指征增加。
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1在心肌缺血治療中的作用機(jī)制
氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治療包括降低氧耗量和增加氧供兩個(gè)方面。降低氧耗的藥物有硝酸酯類藥物,β受體阻滯劑和鈣拮抗劑;增加氧供的方法有冠狀動(dòng)脈旁路移植;溶栓治療;擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥物(硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑);冠狀動(dòng)脈內(nèi)球囊擴(kuò)張及支架術(shù);冠狀動(dòng)脈內(nèi)激光、旋切、旋磨治療;主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)可同時(shí)降低氧耗并增加氧供。
硝酸酯治療心肌缺血的機(jī)制:1降低氧耗量:(1)擴(kuò)張靜脈,前負(fù)荷下降,室壁張力減小,氧耗量下降;(2)擴(kuò)張動(dòng)脈,降低后負(fù)荷,氧耗量下降。2增加氧供的機(jī)制:(1)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈:改善冠狀動(dòng)脈痙攣;擴(kuò)張偏心性病變血管;開放冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán);顯著降低血管阻力,增加冠狀動(dòng)脈血流量。(2)減少靜脈回流。心肌灌注主要依賴舒張期的冠狀動(dòng)脈血流。心肌灌注壓=ADP-LVEDP,(ADP:動(dòng)脈舒張壓;LVEDP:左室舒張末期壓力)。靜脈回流減少,使LVEDP降低,因此心肌灌注壓增加,心肌血流量增加。
2硝酸酯用于心肌缺血的臨床效益
緩解心絞痛,增加運(yùn)動(dòng)耐量,改善心肌缺血(心電或核素的檢查指標(biāo));減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。(Cir 1970,41:869??;AJC 1979,43:265
;Cir 1977,56:205;Lancet 1988,1:1088?。籆lin Cardiol 1999,20:303)
以上指標(biāo)均為臨床替代指標(biāo)。臨床替代指標(biāo)是短期指標(biāo)。觀察藥物的長(zhǎng)期指標(biāo)即:預(yù)后終點(diǎn)指標(biāo),可用以觀察藥物對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。短期指標(biāo)結(jié)果有時(shí)和長(zhǎng)期預(yù)后并不一致。
3相關(guān)的臨床試驗(yàn)
自80-90年代循證醫(yī)學(xué)概念引入臨床后,要求不單要看藥物的短期的療效,更重要是要觀察其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。硝酸酯的臨床治療作用很明確,那么長(zhǎng)期治療結(jié)果又如何?
評(píng)價(jià)硝酸酯類藥物治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響的試驗(yàn)有:
(1)1991年的ISIS-4隨機(jī)開放試驗(yàn) 入選58050急性心肌梗死后患者分為三組,分別使用藥物:開搏通、單硝酸異山梨醇酯、Mg治療。觀察終點(diǎn)為死亡率及事件發(fā)生率;觀察時(shí)間為1年。
結(jié)果未能證明單硝酸異山梨醇酯及Mg對(duì)預(yù)后有影響,為中性結(jié)果。
?。?)1992年的GISSI-3隨機(jī)開放試驗(yàn) 入選18995名急性心肌梗死后患者分三組,分別使用藥物:賴諾普利、靜脈硝酸甘油及貼膜、安慰劑。治療6周并隨訪6月。觀察預(yù)后終點(diǎn):生存率及左心室功能。未能證明硝酸甘油對(duì)預(yù)后有影響。
以上兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后,臨床上曾認(rèn)為硝酸酯似乎并不是一個(gè)很滿意的藥物,短期治療有效,長(zhǎng)期結(jié)果并未見(jiàn)好處,有一段時(shí)間曾在臨床上引起混亂。
最近對(duì)這些問(wèn)題有不少評(píng)論,也澄清了一些問(wèn)題,Niemeyer M.G.(120 years of Nitrate Therapy,2000)和Teo K.K(AHJ 1999,138:400,Editorial)對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表評(píng)論,其觀點(diǎn)總結(jié)有以下三點(diǎn):
(1)GISSI-3及ISIS-4研究為非雙盲研究,影響了對(duì)比結(jié)果(受主觀因素影響)
?。?)有缺血癥狀的患者不可能作長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照研究。
服用安慰劑患者,由于目前無(wú)其他藥物可替代硝酸酯預(yù)防心絞痛發(fā)作,因此后期使用了硝酸酯類藥物,因此,并非真正的安慰劑對(duì)照。
?。?)觀察長(zhǎng)期預(yù)后的臨床試驗(yàn)中,硝酸酯藥物耐藥性的問(wèn)題不能很好解決。
硝酸酯類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性,臨床上通過(guò)改變用藥時(shí)間、劑量來(lái)解決耐藥性的問(wèn)題。但臨床試驗(yàn)中藥物用法、劑量固定,不可以隨意調(diào)整用藥劑量。長(zhǎng)期固定劑量服用硝酸酯藥物,多數(shù)患者均耐藥,此與實(shí)際臨床應(yīng)用完全不同。
由于目前臨床試驗(yàn)不能解決雙盲,隨機(jī)和長(zhǎng)期安慰劑對(duì)照及長(zhǎng)期用藥耐藥性的問(wèn)題,因此GISSI-3及ISIS-4不能正確評(píng)判硝酸酯對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。
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1.硝酸酯用于心力衰竭的治療機(jī)理
(1)減少靜脈回流,降低心臟前負(fù)荷,減輕肺淤血;
?。?)大劑量時(shí)可降低動(dòng)脈阻力,增加心排量,治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量可能需要較大。
2.臨床效益(替代終點(diǎn))(Cir 1991,84:2040?。籄JC 1996,77:31;AJC 1996,77:41;Cir 1994,89:1609;AJC 1998,81:57)硝酸酯可改善心衰癥狀,增加心肌收縮功能,提高運(yùn)動(dòng)耐量,改善血流動(dòng)力學(xué),減小左室容積及二尖瓣返流
3.相關(guān)臨床試驗(yàn)(預(yù)后終點(diǎn))
?。?)1986年V-HeFT Ⅰ隨機(jī)、雙盲研究,入選642例,慢性心力衰竭患者,使用藥物為:肼苯達(dá)嗪+二硝酸異山梨醇酯(H+I)、哌唑嗪、安慰劑,隨訪3年,觀察預(yù)后終點(diǎn):死亡率。結(jié)果,H+I與安慰劑或哌唑嗪比較,降低心衰的死亡率。
?。?)1991年的V-HeFT
?、螂S機(jī)、雙盲研究,入選804例慢性心力衰竭患者,使用藥物:依那普利,肼苯達(dá)嗪+二硝酸異山梨酸酯(H+I),隨訪2.5年。發(fā)現(xiàn)依那普利改善生存率優(yōu)于H+I.聯(lián)合用藥物組對(duì)提高左室射血分?jǐn)?shù)及運(yùn)動(dòng)耐量較前者更好。
在硝酸酯對(duì)慢性心力衰竭的長(zhǎng)期治療的研究中,做到雙盲,隨機(jī)和安慰劑對(duì)照。硝酸酯為慢性心力衰竭的輔助治療,改善心臟功能;對(duì)生存期的改善,硝酸酯和肼苯達(dá)嗪聯(lián)合用藥比安慰劑好,但不如ACEI.
三、硝酸酯類藥物可能的有益作用
2000年Niemeyer等人總結(jié)了120年來(lái)硝酸酯類的研究結(jié)果,將硝酸酯應(yīng)用于心血管臨床可能的有益作用總結(jié)如下:
?。?)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈;
?。?)降低心臟前、后負(fù)荷;
?。?)使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布;
?。?)可用于高血壓危象治療;
(5)用于成人呼吸窘迫綜合征;
?。?)改善心室重構(gòu);
?。?)抑制血小板聚集;
?。?)抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮;
?。?)保護(hù)血管內(nèi)皮防止過(guò)氧化;
(10)抑制LDL過(guò)氧化
四、硝酸酯類藥物及特點(diǎn)
硝酸酯藥物主要是以下三種:硝酸甘油(NG)、二硝酸異山梨醇酯(消心痛ISDN)、5-單硝異山梨醇酯(ISMN)。亞硝酸異戊酯及戊四醇酯臨床上已基本不用了。這三種硝酸酯可用于不同的給藥途徑,形成不同制劑,以滿足終止和預(yù)防心絞痛發(fā)作的需要。通常有5種給藥途徑,
?。?)舌下含片(NG,ISDN):無(wú)肝首過(guò)代謝,作用快,急性期應(yīng)作首選,作用時(shí)間短
(2)口腔噴霧(NG,ISDN):同口含,由于吸收面積大,作用更快
?。?)口服(ISDN,ISMN,NG):
硝酸甘油:生物利用度極低,普通制劑很少用于口服。偶見(jiàn)緩釋劑型。
硝酸異山梨酯:生物利用度為20-30%,半衰期僅30分鐘,常有峰形作用(濃度很快升高后又很快下降,頭痛)。所以普通劑型如消心痛普通片效果并不理想。緩釋劑國(guó)外應(yīng)用較多。
單硝酸異山梨酯:是ISDN的代謝產(chǎn)物,口服無(wú)首過(guò)代謝,生物利用度幾乎100%,半衰期4-5小時(shí),普通制劑Bid服藥,緩釋劑型Qd服藥,是較理想的口服藥。有3種劑型包括普通、緩釋和控釋劑型
?。?)靜脈(NG,ISDN):無(wú)首過(guò)代謝,血藥濃度迅速上升,作用恒定,易于調(diào)節(jié)
?。?)皮膚(NG,ISDN):無(wú)首過(guò)代謝,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),有油膏、貼膜、噴霧劑。
單硝酸異山梨酯是較理想的口服制劑,那么是否有必要制成靜脈制劑?ISMN無(wú)肝首過(guò)效應(yīng),生物利用度100%,半衰期長(zhǎng)達(dá)4-5小時(shí),作用時(shí)間長(zhǎng)。ISMN無(wú)生物利用度的問(wèn)題,靜脈達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間長(zhǎng)(24小時(shí)),常需彈丸注射,調(diào)整用藥較困難;另外5-單硝口服和靜脈有相同的生物利用度,靜脈4mg/h要1.5-2小時(shí)才能達(dá)到有效的治療濃度,起效落后于一次性口服10mg.由此可見(jiàn)單硝酸異山梨酯靜脈給藥價(jià)值不大,而且不如硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑更能滿足臨床治療需要。
五 硝酸酯的耐藥性
硝酸酯的耐藥性是硝酸酯治療中常出現(xiàn)的現(xiàn)象,診斷主要通過(guò)三個(gè)方面:臨床癥狀,原有的藥物劑量不足,需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果;通過(guò)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià);血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)(RA壓,PCWP,SVR,體積描記器)。有關(guān)硝酸酯耐藥性機(jī)理研究較多,目前主要有三個(gè)學(xué)說(shuō):SH基耗竭;體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié);NO被氧自由基滅活(其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者)。減少耐藥性的產(chǎn)生主要有以下方法:小劑量使用,減少用藥次數(shù),避免持續(xù)使用,提供8小時(shí)無(wú)硝酸酯的空白期。對(duì)于不同制劑又有不同方法。
口服:一日多次的藥物要偏時(shí)性服用(Bid:早晨7-8am,下午3-4pm 最后一粒不晚于6pm)或采用一日一次長(zhǎng)效制劑;
靜脈:避免24小時(shí)持續(xù)用(危重例外);
貼膜:貼用每天不超過(guò)16小時(shí);口含及噴霧:可正常使用。另外有研究提出使用ACEI(含SH基的更好)、血管緊張素受體抑制劑(Cir.1995,92
I:392)、甲硫氨酸,N-乙酰半胱氨酸(供SH基治療)、卡維地洛(抗氧化作用)可防止耐藥性的產(chǎn)生。
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