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21世紀毒理學(xué)的發(fā)展趨勢

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    1 傳統(tǒng)和現(xiàn)代毒理學(xué)研究方法相結(jié)合將推動毒理學(xué)的發(fā)展過程

    過去毒理學(xué)研究主要以整體動物試驗和人體觀察相結(jié)合,在相當(dāng)一段時期內(nèi)這仍然是重要和必要的手段。隨著分子生物學(xué)的理論和方法應(yīng)用于毒理學(xué)的研究,將使外源性化學(xué)物的毒性評價發(fā)展到體外細胞、分子水平的毒性測試與人體志愿者試驗相結(jié)合的新模式,而傳統(tǒng)以動物為基礎(chǔ)的毒理學(xué)研究將減少。某些復(fù)雜的整體實驗將逐步為體外試驗或構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模式所代替。目前用于有害因素的毒性試驗系統(tǒng)將被基因工程的動物和細胞所代替;傳統(tǒng)的發(fā)病率和死亡率終點將被生化指標(biāo)所替代;現(xiàn)在需要數(shù)月給藥和評價的毒性研究將在幾小時內(nèi)完成。轉(zhuǎn)基因動物對外源性化學(xué)物的毒性反應(yīng)將與人體極為一致,例如取分裂中的人組織培養(yǎng)細胞到體外減數(shù)分裂,現(xiàn)行毒性試驗的解釋和外推方式將改變。

    2 大量新技術(shù)和新方法的應(yīng)用將使毒理學(xué)研究水平更加深入

    上面提到的一些體外細胞檢測和轉(zhuǎn)基因動物或基因刪除動物模型應(yīng)用于毒理學(xué)研究外,其他新技術(shù)如系列分析法、DNA芯片或DNA微點陣等可同時測定數(shù)千個基因的表達,用于觀察基因的上調(diào)和下調(diào);基因誘捕、代表性差異分析等將為研究化學(xué)物致畸的分子機制提供可能;應(yīng)用基因分布圖能區(qū)別特異性或非特異性的細胞損傷;應(yīng)用絡(luò)合物形成作用介導(dǎo)的PCR研究DNA損傷和核苷酸水平上的修復(fù);生物標(biāo)記物在毒理學(xué)中的應(yīng)用顯得越來越重要,如特異的DNA和蛋白質(zhì)加合物用于有效暴露的生物標(biāo)記,用NMR分析尿中的代謝產(chǎn)物,可以確定作為毒性反應(yīng)生物標(biāo)記物的代謝變化模式。又如外周血(血小板、白細胞、紅細胞)中的生化標(biāo)記物可用于測定外源性化學(xué)物對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的替代標(biāo)志物。

    在毒理學(xué)的研究中,重要的問題是如何把從動物所獲得的資料用于人,把體外資料用于體內(nèi),把復(fù)雜的整體系統(tǒng)化為簡單的并能人為控制的系統(tǒng),以及如何提高檢測的敏感性等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為解決這些問題提供了嶄新的手段。在代謝途徑上,通過基因轉(zhuǎn)移能人為控制某一化學(xué)物的代謝;在整體水平上,可以人為控制某一基因的表達水平,從而闡明該基因在化學(xué)物致毒過程中的作用。可以預(yù)言,各種不同的轉(zhuǎn)基因動物或基因刪除動物的建立,將對闡明化學(xué)物的毒性作用機制,起到重大的作用。

    3 采用多種方法結(jié)合起來評價化學(xué)物的毒性將是一個重要趨勢

    過去20多年應(yīng)用常規(guī)的毒理學(xué)方法研究外源性化學(xué)物,對于大多數(shù)化學(xué)物是否獲得足夠的毒理學(xué)信息值得懷疑??紤]到化學(xué)物質(zhì)的暴露對人類健康的影響,這一問題就顯得更為突出。由于毒理學(xué)試驗要消耗大量動物,因此在毒理學(xué)研究中盡量減少動物用量是每一個負責(zé)任的毒理學(xué)家應(yīng)該考慮的問題。顯然,如果想對如此眾多的外源性化學(xué)物有一個合理的改變,就應(yīng)該建立新的、可供選擇的、耗費動物少、試驗周期較短、花費較少的毒理學(xué)研究方法。這些方法應(yīng)該根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)來衡量:①動物用量減少;②試驗周期縮短;③研究化學(xué)物在環(huán)境中的實際濃度;④利用統(tǒng)計或數(shù)學(xué)模型;⑤預(yù)先進行有效的實驗設(shè)計;⑥發(fā)展管理毒理學(xué)等。例如,制藥工業(yè)將采用嚙齒類動物(主要是大鼠)的微核試驗與2~4周的毒代動力學(xué)研究結(jié)合起來的方法來評價藥物。

    4 毒理學(xué)分支學(xué)科形成發(fā)展迅速,“二極”分化現(xiàn)象更為突出

    近30年來毒理學(xué)由于發(fā)展迅速及與相關(guān)學(xué)科的交叉而形成了許多分支。如根據(jù)工作任務(wù)可分為臨床毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、管理毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)與法醫(yī)毒理學(xué)等;根據(jù)研究手段與終點不同可分為免疫毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、遣傳毒理學(xué)、分析毒理學(xué)等;根據(jù)研究對象可分為昆蟲毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)與植物毒理學(xué);根據(jù)不同外源性化學(xué)物可分為金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、藥物毒理學(xué)與燃燒毒理學(xué);根據(jù)研究工作性質(zhì)可分為描述毒理學(xué)(指常規(guī)毒性試驗和安全評價)、機理毒理學(xué)和管理毒理學(xué)等。近年來還出現(xiàn)更多的毒理學(xué)分支,如比較毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、急癥毒理學(xué)等。可以預(yù)見,下世紀還將出現(xiàn)一些新的分支。

    此外,毒理學(xué)分化將更為明顯。一方面毒理學(xué)的軟件部分——管理毒理學(xué)仍將是毒理學(xué)的研究熱點之一,這將從宏觀上為化學(xué)毒物的管理提供科學(xué)依據(jù);另一方面,研究水平越來越精細,從細胞、分子和基因水平研究毒理學(xué)問題將是普通的科學(xué)工作。上述二方面既分化,又相互滲透和結(jié)合,使毒理學(xué)的軟、硬件結(jié)合更為突出。

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