1992年美國疾病控制中心（CDC）的資料表明，有13300例住院患者，是因為對所使用的抗菌藥物耐藥，細菌感染得不到控制而死亡。幾十年來，人類發(fā)明了大量的抗菌藥物，目前應(yīng)用于臨床的已不下200種之多，而仍以平均每年10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長。一方面多種抗菌藥物投入臨床應(yīng)用，另一方面則是耐藥菌株的不斷產(chǎn)生。耐藥細菌的產(chǎn)生，很大程度上應(yīng)歸結(jié)為幾十年來，人類大量使用抗菌藥物的結(jié)果。細菌在大范圍選擇性壓力下，保留了它們中最耐藥的菌株，而這種耐藥性可以在細菌間傳播，耐藥細菌又能在全世界范圍內(nèi)播散，因而多重耐藥菌株的感染導(dǎo)致患者死亡的報道在逐漸增多。美國《時代雜志》近期在突出的位置刊登：《微生物的耐藥性棗人類會不會在抗感染中失敗》的文章。研究細菌的耐藥趨勢與新的抗菌手段，已成為人類保護自己生存的一個長期乃至永恒的話題。1994年世界衛(wèi)生組織已正式成立了耐藥監(jiān)測領(lǐng)導(dǎo)小組，開展了全世界范圍內(nèi)的宣傳和行動。有關(guān)國際性傳染病和抗生素會議都將耐藥問題與嚴(yán)重傳染病放在同等重要位置討論。

　　1 細菌耐藥性變異的趨勢

　　近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細菌的變遷有以下6個主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細菌變異。

　　1.1 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）

　　1961年英國首次報道甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）后，世界各國大多數(shù)地區(qū)均有許多報道，當(dāng)時沒有使用甲氧西林的國家也有同樣報道，所以推測此基因天然就存在于MRSA中或還有某種因素可以篩選出MRSA。MRSA是多重耐藥株，早期就發(fā)現(xiàn)它對青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、紅霉素、林可霉素及氨基糖甙類等耐藥。90年代后，全世界各個國家MRSA已上升為62%。而且在耐藥譜方面新的MRSA更為廣泛，包括了廣譜、超廣譜β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類等，最近有文獻證明三代頭孢菌素及氟喹諾酮類的使用是選擇MRSA株的重要原因?，F(xiàn)已證明新的MRSA的分子水平上與60年代發(fā)現(xiàn)的舊的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它編碼PBP2’，而PBP2’對所有重要的β-內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力均下降。PBP2’可以替代四種PBPS的功能，因此MRSA對幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類耐藥。近來，還發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥性的表達調(diào)控基因（mecRI、 mecI ）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD）這些基因改變與MECA基因協(xié)同就使得MRSA對β-內(nèi)酰胺類具有更高度耐藥性。MRSA對氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機制被認為是該菌同時產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酮。

　　1.2 凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）

　　迄今為止，報道最多的凝固酶陰性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同時它也是醫(yī)院內(nèi)感染敗血癥的常見細菌。由于該菌可產(chǎn)生大量細胞間脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesin，PIA)與細胞外粘液樣物質(zhì)(Extracellular Slime Substanece，ESS)，可通過不同途徑吸附在導(dǎo)管表面，引致導(dǎo)管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常見，在治療上造成了較大困難。另外，在動物實驗中已證實PIA、ESS具有干擾宿主防御功能，ESS可抑制B淋巴細胞的遺傳性質(zhì)、使合成免疫球蛋白減少；還可干擾吞噬細胞；可保護包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，由于膜狀物形成的生物膜（Biofilm），使得感染灶中細菌可以不斷釋放，從而引起敗血癥。

　　1.3 耐青霉素肺炎球菌（PRP）

　　肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。該菌引起的全球病死率與結(jié)核病相似，每年約300～500萬人死亡。長期以來該菌一直對青霉素高度敏感，其MIC為0.005～0.001μg/ml。自1967年首次發(fā)現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，1997年又發(fā)現(xiàn)多重耐藥肺炎球菌流行。該菌除對青霉素耐藥外，對四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、利福平等多種抗生素耐藥。PRP目前增加也十分迅速，各國報告，分別已占肺炎球菌的20%～50%。

　　PRP耐藥機制是肺炎球菌的PBP發(fā)生了改變，使其與青霉素的親合力減低，研究證實細菌是通過遺傳轉(zhuǎn)化、吸收并整合來自細胞外的多聚脫氧核苷酸，使得PBP基因中獲得異種DNA片段，多達4種PBP發(fā)生改變。

　　1.4 耐萬古霉素的屎腸球菌（VRE）

　　1991年美國統(tǒng)計腸球菌在菌血癥中已占第三位，并且還在不斷增長。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴(yán)重得多。過去治療腸球菌感染，特別是心內(nèi)膜炎，用慶大霉素加青霉素或氨芐青霉素，協(xié)同效果很好，自從出現(xiàn)對這兩類藥物高水平耐藥后，不得不改用萬古霉素。1986年首次報道了耐萬古霉素株（VRE），在菌血癥中VRE感染死亡率高達20%～100%。

　　腸球菌的多重耐藥性也很嚴(yán)重，它可包括因產(chǎn)生過量的PBP和合成大量β-內(nèi)酰胺酶，出現(xiàn)高水平耐青霉素。產(chǎn)生各種修飾酶，而耐氨基糖甙類抗菌素及耐萬古霉素。

　　腸球菌耐藥基因通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子播散。在體外試驗中已證明能成功轉(zhuǎn)移給鏈球菌、乳酸球菌、單核細胞李斯特菌，特別重要的是金黃色葡萄球菌。所以必須努力控制多重耐藥株的播散。

　　1.5 耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌(PRS)

　　鏈球菌最初的分類基礎(chǔ)是以其不同溶血能力為依據(jù)。在細菌培養(yǎng)中，菌落周圍有草綠色溶血環(huán)，稱甲型或α溶血，這類鏈球菌亦稱草綠色鏈球菌。以前，認為它們在大多數(shù)情況下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何癥狀和疾病，1983年后相繼報道由它們引起的腦膜炎，心內(nèi)膜炎及手術(shù)后的軟組織感染等，進一步證明，在患者因疾病或治療后抵抗力下降情況下，可以引起機會性感染。長期以來，青霉素是治療鏈球菌病首選藥物。近來有關(guān)耐青霉素和耐頭孢菌素類的草綠色鏈球菌感染報道增多。所幸，尚未因該菌耐藥引致臨床和流行病學(xué)方面的嚴(yán)重問題。

　　1.6 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細菌

　　大多數(shù)革蘭陰性桿菌對β-內(nèi)酰胺類的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶引起，常見者為TEM-1，肺炎克雷伯桿菌主要產(chǎn)生SHV-1，綠膿桿菌主要產(chǎn)生PSE-1，這些酶能分解氨芐西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢孟多、哌拉西林等，但不能產(chǎn)生分解廣譜頭孢菌素、單環(huán)類和頭霉菌素類。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、陰溝腸桿菌等開始出現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)廣譜β-內(nèi)酰胺酶，可破壞氧肟類（oxy imino-）β-內(nèi)酰胺類抗生素，包括頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松及氨曲南等，有些與TEM酶有關(guān)，有些和SHV酶有關(guān)。這組由質(zhì)粒介導(dǎo)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，變異速度快，已多達33種。最近，從血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)一株陰溝桿菌對第三代頭孢菌素高度耐藥，因為基因已由誘導(dǎo)型改變成穩(wěn)定的、不受約束的結(jié)構(gòu)型頭孢菌素酶，它對克拉維酸、他唑巴坦等酶抑制劑也不敏感。這種超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌產(chǎn)生，可能對人類健康形成重要威脅。目前北京市已發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL株達5%，因此嚴(yán)格管理以防ESBL株播散，是十分重要的問題。

　　2 抗菌藥物研究動態(tài)

　　針對臨床中耐藥菌株日漸增加的情況，目前抗菌藥物主要研究重點就放在對耐藥菌有效的新藥開發(fā)方面。

　　2.1 β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑

　　目前，臨床上采用的是不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，該類化合物當(dāng)與細菌β-內(nèi)酰胺酶接觸后，即作用于它們的活性部位，使其失活。此酶有一個特點是其作用隨著時間的延長而效果增強，所以又稱為“進行性抑制劑”，現(xiàn)臨床應(yīng)用的克拉維酸（Clavulanic acid）與舒巴坦（Sulbactam）均是這一類酶抑制劑。

　　2.1.1 克拉維酸

　　克拉維酸對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和廣泛存在于腸桿菌科細菌、流感桿菌、淋球菌和卡他布漢菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的酶有強大抑制作用；對肺炎桿菌、奇異變形桿菌和脆弱類桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有快速抑菌效果；對摩根桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶的抑制則差些。

　　通過克拉維酸對β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，使氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌譜廣增，抗菌作用顯著加強。

　　目前臨床上使用的有兩類復(fù)合制劑。與阿莫西林復(fù)合制劑（Augmentin）主要應(yīng)用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及腸球菌屬所致的感染，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌、流感桿菌、脆弱類桿菌等也有較強活性。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床各種感染，大系列患者的總有效率為85%。但它不適用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一類是與替卡西林復(fù)合制劑（Timentin），其適應(yīng)證與Augmentin相似。

　　2.1.2 舒巴坦

　　舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。該藥本身對淋球菌和腦膜炎球菌就有較強抗菌活性，MIC分別為0.1～3.2mg/L和0.1～0.2mg/L，但對其他細菌作用差，舒巴坦對β-內(nèi)酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ型具有很強的不可逆的抑制作用。而對產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺的細菌如腸桿菌、弗勞第枸櫞酸桿菌、普魯菲登菌無效。

　　目前應(yīng)用于臨床的舒巴坦的復(fù)合制劑有三種，與氨芐西林復(fù)合制劑（Unasyn優(yōu)立新），主要應(yīng)用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、流感桿菌、淋球菌等感染，其臨床效果明顯高于氨芐西林與其他半合成青霉素類制劑。第二種制劑為舒巴坦與頭孢哌酮復(fù)合劑（Sulperazon 舒普生），上海華山醫(yī)院張嬰元等報道，243株耐頭孢哌酮細菌中，對舒普生敏感的有129株，說明頭孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了細菌的耐藥性，使原產(chǎn)生耐藥性的部分細菌（53.1%）又重新對頭孢哌酮敏感，對腸桿菌科細菌的抗菌活性，該藥與頭孢他啶、阿米卡星和環(huán)丙沙星相仿。第三種復(fù)合制劑是舒巴坦雙脂的甲苯磺酸鹽與氨芐西林的聯(lián)合制劑（Sultamicillin 舒他西林），腸道吸收良好是此藥的特點，可在腸壁被脂酶水解為舒巴坦與氨芐西林，抗菌作用和臨床療效與優(yōu)立新相仿。 醫(yī).學(xué)教.育網(wǎng)搜.集整理

　　2.2 對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新一類廣譜抗生素

　　2.2.1 頭孢菌素類

　　頭孢菌素類藥物開發(fā)是抗生素中最快的，品種也越來越多，第一、二、三代已在我國較廣泛使用，目前已成功地開發(fā)出第四代，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在頭孢烯環(huán)的C3引入陽離子季胺基，具有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。該類頭孢菌素對TEM、OXA與SHA-A酶有極強的抑制作用，對產(chǎn)染色體β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬與綠膿桿菌的假單胞屬變異株抗菌活性明顯加強。由于它與染色體β-內(nèi)酰胺酶親和力低，所以它也不易被酶水解。

　　頭孢吡肟（Cefepime）對金葡菌及產(chǎn)Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)氣桿菌及陰溝桿菌作用增強，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，靜注后血清t1/2約2小時，蛋白結(jié)合率＜5%，組織分布廣，且可維持有效濃度達8～12小時。Modai報道該品可以很好地通過血-腦屏幕，能殺滅腦脊液中肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感桿菌及綠膿桿菌，認為它在治療細菌性腦膜炎時與頭孢氨噻肟（Cefotaxime）一樣安全。與之適應(yīng)證相似的同類藥品還有頭孢匹羅（Cefpirome）。

　　Cefoselis（FK-037）為更新的第四代頭孢菌素，該藥抗菌譜更廣，對陰性菌作用強于頭孢匹羅，如對產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌屬不動桿菌抗菌效果更好，對金葡菌、CNS及MRSA、鏈球菌、肺炎球菌抗菌活性增強，對綠膿桿菌及其他假單胞菌屬感染治療均有良好效果。此藥靜滴后血濃度高，t1/2為2.3小時，現(xiàn)在還未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用出現(xiàn)。

　　2.2.2 青霉烯及碳青霉烯類抗生素

　　近年來這類抗生素發(fā)展很快，它具有廣譜、高效、對腎肽酶穩(wěn)定等特點。它的母核為碳青霉烯，來源于鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，通過對其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)改造后，使其穩(wěn)定性增強，對多重耐藥或產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌均有良好作用。目前，主要應(yīng)用于臨床的有亞胺配能（Imipenem）。亞胺配能是脒基衍生物，抗菌譜極廣，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的濃度可抑制臨床98%以上的主要致病菌，僅屎腸球菌高度耐藥。本品對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對某些β-內(nèi)酰胺酶也是有效的抑制劑。該品常與西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血藥峰濃度與藥時曲線下面積（AUC）5%～36%。經(jīng)過廣泛臨床應(yīng)用，顯示亞胺配能對敗血癥、尿路感染和婦產(chǎn)科感染的臨床療效在95%以上。上海第一人民醫(yī)院呼吸科報道：在治療重癥肺部感染中，細菌清除率達85.7%，并未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)及肝、腎功能改變。大連醫(yī)科大學(xué)附一院內(nèi)科報道：亞胺配能對革蘭陽性和陰性細菌均能產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)（Postantibiotic Effect，PAE），在它與阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）聯(lián)合應(yīng)用時PAE呈半相加作用，但與其他β-內(nèi)酰胺類藥物合用則呈拮抗作用。目前臨床應(yīng)用的還有美洛培南（meropenem），它對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對人腎去氫肽酶-1也穩(wěn)定，因此可以單用，對革蘭陰性腸道病原菌，包括耐藥菌比亞胺配能強4～16倍，對耐亞胺配能耐藥的綠膿桿菌也有效。開發(fā)中的L-627，B0-2727，L-691257等作用比上述兩種還要強。

　　2.3 同時作用于細菌不同位點的抗菌藥物

　　從1962年合成第一個喹諾酮類藥物以來，迄今已發(fā)展到第四代，前幾代藥物主要作用于細菌DNA螺旋酶A亞單位。當(dāng)細菌螺旋酶A亞單位變異為G1與G2后，細菌就發(fā)生了耐藥。近年開發(fā)的第四代喹諾酮類藥物，對DNA螺旋酶A亞單位、B亞單位及蛋白質(zhì)合成均有抑制。不僅能作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅲ，而且對拓撲異構(gòu)酶Ⅳ也有抑制作用。許多喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。與此相反，對許多陽性菌拓撲異構(gòu)酶Ⅳ則是主要作用靶位。根據(jù)此原理，新一代的DU-6859a、ABT719對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體都有高度抗菌活性。DU-6859a對耐喹諾酮類的綠膿桿菌與MRSA的活性比環(huán)丙沙星強4～30倍。 醫(yī).學(xué)教育網(wǎng)整理

　　鏈陽性菌素（Streptogramin）是一種新的抗生素，其中RP59500由A、B兩部分組成（quina桺ristin/dalfopristin），分別作用于不同部位，抑制蛋白質(zhì)合成。A組份使P位的肽?；D(zhuǎn)移酶滅活，B組份使A位的氨基酰tRNA與P位的肽酰tRNA錯位，從而使肽鏈形成抑制并使不完全的肽鏈釋放。兩組份聯(lián)合的協(xié)同抗菌作用比單用強10倍。大部分革蘭陽性菌對該藥高度敏感（MIC≤1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（含環(huán)丙沙星和紅霉素耐藥株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌（含青霉素和紅霉素耐藥株）、單核李斯特菌、肺炎支原體、嗜血軍團菌、產(chǎn)氣莢膜菌。在法國已開始用quinupristin/dalfop ristin治療屎腸球菌中多重耐藥株感染。兩種成份能同時被細菌所產(chǎn)生的酶修飾的概率，比單一成份被修飾的概率小幾千倍，甚至更少。這種雙靶位抗生素將是新藥創(chuàng)造的方向之一。

　　2.4 兼有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用的抗生素

　　頭孢地嗪（Cefodizime）屬于注射用的第三代頭孢菌素，其體內(nèi)抗菌作用明顯強于體外抗菌效果，所以它是首次應(yīng)用于臨床的兼有調(diào)節(jié)生物反應(yīng)的抗生素。

　　Wenisch等采用頭孢地嗪與頭孢三嗪分別治療嚴(yán)重感染30例，并對其效果與吞噬細胞功能進行了評價?；颊叨际墙邮芡葎┝?0mg/kg·d頭孢地嗪或頭孢三嗪治療，7天后吞噬細胞對氧的反應(yīng)能力出現(xiàn)了顯著性差異，14天按臨床效果分析，頭孢地嗪也明顯優(yōu)于頭孢三嗪。

　　Momora等選擇用低于最小抑菌濃度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）對肺炎克雷伯菌患者治療。認為在低于MIC情況下能控制克雷伯菌感染是有賴于吞噬細胞功能的增強。

　　Shin梂S等也發(fā)現(xiàn)并證實了頭孢地嗪在體內(nèi)可以促進淋巴細胞功能及觀察到單核粒細胞增殖克隆形成。

　　由于頭孢地嗪除了有廣譜的抗菌效果，還能增強中性粒細胞、巨噬細胞及淋巴細胞的活性，增強其吞噬功能，刺激淋巴細胞增殖分化，提高CD4細胞數(shù)，使CD4/CD8比例恢復(fù)正常，刺激細胞因子分泌增多，使免疫系統(tǒng)各個成分作用相互協(xié)同加強，這樣就能較充分地調(diào)動人體的抗感染免疫，所以頭孢地嗪在嚴(yán)重感染特別是有免疫缺陷患者發(fā)生感染時，最為適宜。