問題索引：

一、【問題】藥品不良反應的發(fā)生機制是什么？

二、【問題】造成藥品不良反應/事件可能的原因有哪些？

具體解答：

一、【問題】藥品不良反應的發(fā)生機制是什么？

1.A型不良反應發(fā)生機制

首劑效應：某些藥物在開始應用時，由于機體對藥物的作用尚未適應，而引起較強烈的反應。例如哌唑嗪等降壓藥首次應用治療高血壓可導致血壓驟降。

停藥綜合征：或稱撤藥反應。由于藥物較長期應用，致使機體對藥物的作用已經(jīng)適應，而一旦停用該藥，就會使機體處于不適應狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。例如長期應用糖皮質激素類藥，停用后引起原發(fā)疾病的復發(fā)，還可能導致病情惡化。停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。

藥物依賴性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥（精神依賴性），一旦停藥會產(chǎn)生嚴重的戒段癥狀者稱身體依賴性。例如反復口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥產(chǎn)生精神依賴性和產(chǎn)生身體依賴性。

2.B型不良反應發(fā)生機制

過敏反應（變態(tài)反應）：藥物作為半抗原或全抗原刺激機體而發(fā)生的非正常免疫反應。這種反應的發(fā)生與藥物劑量無關或關系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。例如注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應，表現(xiàn)為皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。

特異質反應：因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。例如：①有些人肝細胞內缺乏乙?；傅娜巳悍卯悷熾滤幬锖蟪霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②有些人紅細胞膜內的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應；③假膽堿酯酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。

2.C型不良反應發(fā)生機制

致癌作用：化學藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%-85%為化學物質所致，有些藥物長期服用后，可導致機體某些器官、組織及細胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致癌作用的出現(xiàn)往往有數(shù)年或數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關。要確定與用藥的因果關系往往需要進行大量、長期的監(jiān)測。例如化學物質誘發(fā)惡性腫瘤。

致突變：指引起遺傳物質（DNA）的損傷性變化。

致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。例如反應停。

二、【問題】造成藥品不良反應/事件可能的原因有哪些？

（一）藥物因素

1.藥理作用產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時所用一個作用，其他作用就成了副作用。如阿托品用于解除消化道痙攣時，常引起口干、心悸、尿潴留等副作用。如口服藥中，脂溶性越強的藥物就越容易在消化道內吸收，就更容易出現(xiàn)治療效果，也更容易出現(xiàn)不良反應。氯喹對黑色素的親和力大，容易在含黑色素的眼組織內蓄積，引起視網(wǎng)膜變性。

2.藥物相互作用聯(lián)合用藥過程中由于藥物相互作用帶來的不良反應也常有發(fā)生，甚至造成嚴重后果，如抗焦慮藥地西泮和催眠藥水合氯醛合用可致過度抑制；降低血小板聚集的藥物如阿司匹林與華法林合用可增加出血的傾向；氨基糖苷類與強利尿劑合用導致腎功能損害發(fā)生率增加；他汀類藥物與貝特類藥物合用導致橫紋肌溶解癥。

3.藥物的理化性質、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物的作用例如青霉素類分解產(chǎn)生青霉烯酸可導致過敏。

4.藥物賦形劑、溶劑、染色劑等附加劑的影響添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應的因素。

5.藥物雜質的影響藥物生產(chǎn)過程中，有時不可能把所有的伴隨產(chǎn)物都完全分離出來，有時還需加入一些賦形劑等，有些不良反應正是這些物質所引起的。如膠囊染料會引起固定性藥物疹，青霉素過敏反應是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質所引起的。

（二）機體因素

1.年齡①嬰幼兒：器官功能發(fā)育尚未健全，藥物代謝慢、腎臟排泄功能差、藥物容易透過血腦屏障；②老年人：器官功能退化、藥物代謝慢、血漿蛋白含量降低，小兒及老年人對中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性高、藥物分布、代謝和排泄快。

2.性別部分藥物反應存在性別差異，一般女性比男性多，如保泰松、氯霉

素引起粒細胞缺乏癥的女性和男性比例為3：1，而氯霉素引起再生障礙性貧血的女性和男性的比例為2：1。

3.遺傳和種族①種族：動物種屬間差異；②人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關（藥物代謝酶）。

4.生理狀態(tài)孕婦用藥時需注意避免使用有致畸作用的藥物、哺乳期婦女用藥需考慮對乳兒的影響。

5.病理狀態(tài)可影響藥效學如患者靶器官的敏感性發(fā)生改變；可影響藥動學過程即：①藥物的吸收影響因素包括胃腸疾患、藥物相互作用、首過效應等；②藥物的分布影響因素有藥物與血漿蛋白結合的多少、藥物與組織的結合等；③藥物的代謝影響因素包括肝臟疾患、肝藥酶誘導、肝藥酶抑制等；④藥物的排泄影響因素如腎臟疾患、藥物相互作用等。

6.食物、營養(yǎng)狀態(tài)現(xiàn)在許多食品、飲料中也有不少添加劑，有的甚至直接把一些藥物加進飲料。在家畜、家禽的飼養(yǎng)中，有時為了促進生長、改變蛋白質與脂肪的比例等目的，也在飼料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺藥等，肉類中殘留的藥物有時也能引起人體的不良反應。

（三）給藥方法

1.給藥途徑一般來講靜脈滴注、肌內注射相對于口服給藥不良反應發(fā)生率高，因此選擇給藥途徑時，應遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則。

2.給藥間隔和時辰給藥間隔和給藥時辰不當。如時間依賴性抗菌藥物應一日多次給藥。

3.給藥劑量和持續(xù)時間給藥劑量過大或過小，靜脈滴注途徑給藥未按規(guī)定時間使用。

4.配伍和給藥速度藥物配伍不當或給藥速度不正確。

5.減藥或停藥激素、降壓藥突然停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象。

（四）其他因素

1.環(huán)境人們的生產(chǎn)、生活環(huán)境中許多物理、化學因素不但能間接影響人的生理功能，或者直接危害人體，而且可以影響藥物在人體的吸收、代謝和排出，影響藥物代謝酶系統(tǒng)，或者與藥物發(fā)生不良反應的相互作用。

2.生活、飲食習慣①高脂飲食：脂溶性口服藥物；②酒后：消化道血管擴張；③長期飲酒：肝功能損害。例如應用甲硝唑及部分頭孢菌素類藥物期間飲酒可能引起雙硫侖反應。

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