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信號(hào)抑制劑-新型抗腫瘤方法

生命的演化過(guò)程經(jīng)歷了由簡(jiǎn)單到復(fù)雜,由單細(xì)胞生物到多細(xì)胞生物的進(jìn)化過(guò)程。對(duì)于單細(xì)胞生物來(lái)講,其生存和繁殖主要涉及對(duì)環(huán)境的快速有效反應(yīng),自然選擇的壓力要求單細(xì)胞生物快速適應(yīng)環(huán)境,如在環(huán)境營(yíng)養(yǎng)組分豐富時(shí),將自身的代謝機(jī)制轉(zhuǎn)換為充分吸收環(huán)境營(yíng)養(yǎng)組分,進(jìn)行快速增值;在環(huán)境營(yíng)養(yǎng)組分缺乏時(shí),將代謝機(jī)制切換為利用環(huán)境有限的營(yíng)養(yǎng)組分合成必須的營(yíng)養(yǎng)因子維持生命。環(huán)境壓力使得單細(xì)胞生物演化出了針對(duì)外環(huán)境靈敏反應(yīng)的信號(hào)傳遞機(jī)制。

當(dāng)單細(xì)胞生物進(jìn)化為多細(xì)胞生物后,其信號(hào)傳遞機(jī)制則變得更為復(fù)雜。除了針對(duì)環(huán)境的反應(yīng)外,還要處理細(xì)胞間,組織間,器官間的相互通信和協(xié)調(diào)的問(wèn)題。多細(xì)胞生物的信號(hào)傳遞涉及神經(jīng),體液和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。細(xì)胞之間具有相互制約,相互影響的作用。單個(gè)的細(xì)胞要服從整個(gè)機(jī)體的需要。其增值受到嚴(yán)格的調(diào)控。調(diào)控是通過(guò)信號(hào)分子實(shí)現(xiàn)。多細(xì)胞生物中的幾乎每個(gè)細(xì)胞都處于大量信號(hào)分子的轟擊之下。這些信號(hào)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)整合后作用于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白,影響細(xì)胞的增值。如果基因變異影響到細(xì)胞信號(hào)傳遞通路的分子。使得信號(hào)傳遞發(fā)生紊亂,則細(xì)胞的增值不再受到各種正常信號(hào)分子的調(diào)節(jié),細(xì)胞惡變過(guò)程就開(kāi)始了。

惡性腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,基因變異有積累趨勢(shì),很多腫瘤細(xì)胞的生存往往通過(guò)某一突變了的信號(hào)傳遞通路,維持持續(xù)增值的能力,整個(gè)細(xì)胞的代謝以增值為目的。充分吸收內(nèi)環(huán)境中的養(yǎng)分,無(wú)限制的增值。其他的信號(hào)傳遞途徑和行使正常功能的組分則大部退化。信號(hào)抑制分子是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的拮抗劑。針對(duì)特定腫瘤細(xì)胞的信號(hào)抑制分子有可能完全抑制腫瘤細(xì)胞的增值。對(duì)于正常細(xì)胞,由于有其他傳導(dǎo)通路的代償,對(duì)其功能影響不大。

信號(hào)抑制分子有很多種,如小分子物質(zhì)、抗體、反義核酸、靶特異性核酶等。這些物質(zhì)均可用于抗腫瘤藥物的篩選。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,一些信號(hào)抑制分子表現(xiàn)了很好的抗腫瘤作用。如RG13022對(duì)于過(guò)度表達(dá)EGFR的鱗癌有很好的治療作用。AG490治療JAK-2導(dǎo)致的前B急性淋巴細(xì)胞白血病也有很好的治療作用,同時(shí)毒副作用很小。有些信號(hào)抑制分子已用于臨床實(shí)驗(yàn)。如針對(duì)HER-2/neu細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的抗體已用于乳腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)。針對(duì)EGF受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域抗體也已用于臨床實(shí)驗(yàn),治療過(guò)度表達(dá)EGFR的腫瘤醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整/理搜集。

信號(hào)抑制劑可分為選擇性和非選擇性。非選擇性信號(hào)抑制劑也稱(chēng)廣譜信號(hào)抑制劑或通用信號(hào)抑制劑。這類(lèi)信號(hào)抑制劑不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞的增值有抑制作用,同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的增值也有抑制作用。如Ras抑制劑。選擇性信號(hào)抑制劑可有選擇的作用于腫瘤細(xì)胞的異?;钴S的特異信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。特異和非特異的信號(hào)抑制劑之區(qū)別在量上而不是在質(zhì)上。Ras蛋白在許多細(xì)胞增值通路上均起重要的作用,因而它是一種非特異信號(hào)抑制劑。EGFR抑制劑是非特異的,其原因在于EGFR主要在上皮來(lái)源的組織發(fā)揮作用??偟膩?lái)說(shuō)特異性抑制劑較非特異性抑制劑的毒性要小。前B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的增值主要依賴(lài)于異?;钴S的JAK-2通路,而該通路一方面在正常前B淋巴細(xì)胞白血病中是冗余的,另一方面其他細(xì)胞中很少有該通路。因而,JAK-2抑制劑治療前B淋巴細(xì)胞白血病的效果極佳而毒副作用很小。下表列出了一些特異性和非特異性信號(hào)抑制劑的靶分子。

總之,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新的抗腫瘤方法。是伴隨腫瘤分子機(jī)理逐步闡明而產(chǎn)生的。隨著分子生物學(xué),腫瘤基因組研究的逐步深入,對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的進(jìn)一步闡明,以及新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)。這種方法將有望逐步走向成熟并應(yīng)用于臨床。

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