胰島素及口服降血糖藥：

　　☆☆☆☆☆考點(diǎn)1：胰島素

　　糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝內(nèi)分泌疾病，系因胰島素絕對或相對不足所致。胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌的分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，由A、B兩條多肽鏈通過兩個二硫鍵以共價鍵聯(lián)結(jié)而成。藥用胰島素一般由豬、牛胰腺提取，目前可通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌或酵母菌生產(chǎn)胰島素，還可將豬胰島素β鏈30位的丙氨酸用蘇氨酸取代而獲得人胰島素。

　　【藥動學(xué)】胰島素口服無效，因易被消化酶破壞，因此所有胰島素制劑都須經(jīng)注射給藥。皮下注射吸收快，作用時間短，t1/2為9～10min，但作用可維持?jǐn)?shù)小時。胰島素主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。嚴(yán)重肝、腎功能不全能影響其滅活。向胰島素制劑中加入堿性蛋白或鋅，可使其等電點(diǎn)接近體液pH，降低溶解度，增加穩(wěn)定性，延緩吸收和作用時間，可制成中、長效制劑。但加入的蛋白可增加制劑的抗原性，不可靜注。

　　【藥理作用】

　　1.對糖代謝的影響。增加葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)外周組織對葡萄糖的攝取，加速葡萄糖的氧化分解，增加糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生。

　　2.對脂肪代謝的影響。增加脂肪酸的運(yùn)轉(zhuǎn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，降低游離脂肪酸和酮體的生成。

　　3.對蛋白質(zhì)代謝的影響。增加組織細(xì)胞對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成（包括mRNA的轉(zhuǎn)錄及翻譯），同時又抑制蛋白質(zhì)的分解。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.重癥IDDM或胰島素功能基本喪失的幼年型糖尿病。

　　2.非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM，2型），經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥未能控制者。

　　3.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高滲性昏迷和乳酸酸中毒等。

　　4.合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及大手術(shù)前后。

　　5.糖尿病病人有慢性肝腎疾病及功能不全。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.低血糖反應(yīng)。最常見，多數(shù)因劑量過大或進(jìn)食太少或運(yùn)動過多所致。其癥狀因制劑類型而異。普通胰島素能迅速降血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心悸、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至死亡。長效胰島素制劑降血糖作用緩慢，一般不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛、精神和情緒紊亂、運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)。為防止低血糖反應(yīng)的嚴(yán)重后果，應(yīng)讓患者或其家屬熟知該反應(yīng)，以便及早發(fā)現(xiàn)，及時進(jìn)食或飲糖水等以防止進(jìn)一步發(fā)展。嚴(yán)重者須立即靜注50%葡萄糖救治醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)`搜集整理。但須注意鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒昏迷及非酮癥高滲性昏迷。

　　2.過敏反應(yīng)。多數(shù)因使用不純的動物來源的胰島素或者胰島素變質(zhì)所致，也可能由于胰島素制劑的某些添加劑所致。一般反應(yīng)較輕，仍可引起過敏性休克。輕者可用抗組胺藥，重者須使用糖皮質(zhì)激素治療。

　　3.胰島素抵抗。主要有兩種情況：一種是急性抵抗，由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，血中抗胰島素物質(zhì)（如胰島素抗體、胰高血糖素）增多，或因酮癥酸中毒時，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用。在這種情況下，需短時間內(nèi)增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位。另一種是慢性抵抗，其原因復(fù)雜，可能系體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素抗體，或是胰島素受體密度下降，還可能是靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。

　　4.脂肪萎縮與肥厚。注射部位皮下脂肪萎縮可能是對胰島素的某種過敏反應(yīng)，而局部脂肪肥厚可能是由于局部高濃度胰島素的脂肪合成作用所致，常見于同一部位重復(fù)注射者，應(yīng)避免同一部位重復(fù)注射。

　　☆☆☆☆☆考點(diǎn)2：磺酰脲類口服降血糖藥

　　臨床上常用的磺酰脲類第一代有甲苯磺丁脲（D860，甲糖寧）、氯磺丙脲，第二代有格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪（吡磺環(huán)己脲）、格列齊特（達(dá)美康）等

　　【藥動學(xué)】磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速且完全，與血漿蛋白結(jié)合率高于90%.多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，迅速從尿中排出。該類藥物的主要特點(diǎn)見下表：

　　【藥理作用及機(jī)制】胰島β細(xì)胞膜上有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感鉀通道（Ik（ATP））。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后可阻滯Ik（ATP）而使K+外流減少，降低細(xì)胞膜電位，繼而使電壓依賴型鈣通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促發(fā)胞吐作用使胰島素分泌，因而有降血糖作用。長期服用該類藥物后雖然血中胰島素已恢復(fù)到甚至低于給藥前水平，但其降血糖作用依然存在。這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于單用飲食控制無效的2型糖尿病。也可用于對胰島素產(chǎn)生耐受的患者，可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，減少胰島素的用量。

　　【不良反應(yīng)】有胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉等。大劑量氯磺丙脲可引起眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神錯亂等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸及肝功能損害。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性低血糖癥，常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝腎功能不全者較易發(fā)生。

　　【禁忌證】肝腎功能不全、孕婦及對磺胺類過敏者應(yīng)禁用本類藥物。