藥理作用

1．抗血管新生作用：用于抗腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的治療

2．免疫調(diào)節(jié)作用(抗炎作用)：用于風(fēng)濕免疫性疾病、皮膚疾病的治療

3．中樞神經(jīng)抑制作用(鎮(zhèn)靜作用)：催眠、鎮(zhèn)痛、止吐，抗焦慮、抗焦躁不安。

  治療手段

1．局部治療：手術(shù)、放療

2．全身治療：化療、免疫治療、分子靶向治療(EGFR/VEGF)

抑制腫瘤血管形成已經(jīng)成為腫瘤治療的一個新途徑：

抗腫瘤血管生成藥物的機制

直接抗腫瘤血管生成藥物特點：

1． 毒性低

2．腫瘤內(nèi)血管不成熟，對藥物敏感

3．放大效應(yīng)

4．內(nèi)皮細胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機會少

5．與放療和化療具有協(xié)同作用

沙利度胺用于抗腫瘤的治療：神經(jīng)膠質(zhì)瘤 腎細胞癌 腸癌 肝癌 肺癌 惡性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤

腫瘤和AIDS相關(guān)的惡病質(zhì)的臨終治療

腎細胞癌：腎癌對化療、放療不敏感，一些臨床試驗證明沙利度胺對腎癌有一定效果。

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

沙利度胺與依立替康和5-FU合用有一定效果，還減輕了后者最常見的胃腸道不良反應(yīng)

肝細胞癌肝癌是富血管癌，國外報道沙利度胺(抑制內(nèi)皮細胞增生和遷移)多用于治療進展期的患者。

前列腺癌Figg等隨機對照試驗，單用泰素帝和泰素帝聯(lián)合沙利度胺治療此類患者的療效，結(jié)果PSA下降達50%者，單用組為35%，聯(lián)合組53%。兩組間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

惡性黑色素瘤Hwu等聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例達部分緩解(PR)，另4例為微效。

用法用量： 劑量從100mg/d開始到病人最大承受為好，據(jù)臨床觀察100mg/d---500md/d

沙利度胺用于血液腫瘤的治療：多發(fā)性骨髓瘤 骨髓異常增生綜合征 骨髓纖維化 白血?。y治復(fù)發(fā)） 急性髓樣白血病 慢性粒細胞白血病 漿細胞白血病 巨球蛋白血癥 淋巴瘤（難治復(fù)發(fā)） 淀粉樣變性病 慢性移植物抗宿主疾病

沙利度胺用于治療血液系統(tǒng)疾病的合理性血液系統(tǒng)腫瘤：存在血管增生

前期資料：MM、CML、AML、MDS、骨纖、淋巴瘤等疾病有一定療效thalidomide ：Thalomid，Celgene May 26 2006 ，F(xiàn)DA Multiple myeloma

1。沙利度胺單藥治療晚期多發(fā)性骨髓瘤(MM)

1999年Singhal等人首次證明了沙利度胺對傳統(tǒng)或高劑量化療耐藥的MM有效。

2．沙利度胺與地塞米松及化療聯(lián)合治療晚期多發(fā)性骨髓瘤(MM)

多項研究已證實沙利度胺與地塞米松有協(xié)同作用，兩者聯(lián)用有效率超過41%。

3．初治多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)用

報道了沙利度胺和地塞米松聯(lián)用于初治晚期MM患者207例，4個月后，緩解率63%

提高劑量的化療、造血干細胞移植后的鞏固維持治療

劑量：

常規(guī)50mg起步，每周增加50mg，直到200-300mg/天，也有小劑量治療100-200mg/天，都取得相同療效.。臨床治療劑量個體化，2006ASCO年會發(fā)表IFM01-02研究的最終分析結(jié)果：可以使用100mg/天治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。

  小結(jié)

沙利度胺在MM特別是難治性或復(fù)發(fā)性MM方面的臨床療效是確切的，副作用相對于大劑量化療、骨髓移植小，且使用方便、費用小，無嚴重的毒副作用。

可以單藥使用，更常見====聯(lián)合用藥 可以用于初治患者，更可用于===復(fù)發(fā)、難治患者

可用于誘導(dǎo)緩解，更重要的是用于=====減少復(fù)發(fā)、維持緩解、鞏固療效

骨髓增生異常綜合征(MDS)單藥治療MDS的幾個臨床實驗中，分別取得了25%-62%的緩解率。實驗表明反應(yīng)停主要作用于紅系，對其他兩系也有一定作用。

骨髓纖維化包括慢性特發(fā)性骨髓纖維化CIMF和繼發(fā)性骨髓纖維化。研究纖維化與細胞因子關(guān)系，TNF-a抑制ECM合成并促進分解

復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤

Hannea等聯(lián)合美羅華16例復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤，13例(81%)達到緩解，其中5例CR，中位無進展生存為20.6個月，達完全緩解

沙利度胺用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(尤其對盤狀或亞急性紅斑狼瘡） 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 強直性脊柱炎 白塞氏病 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍 系統(tǒng)性血管炎 系統(tǒng)性硬化癥 干燥綜合征 成人Still‘s病 多發(fā)性皮肌炎/皮肌炎(DM) 結(jié)節(jié)紅斑 脂膜炎反應(yīng)?？芍委煹拿庖呦嚓P(guān)病：移植物抗宿主病 (GvHD) AIDS相關(guān)的 Kaposi’s 肉瘤 炎性腸?。–rohn’s 病和潰瘍性結(jié)腸炎）

抗炎作用：

(1)通過體內(nèi)外實驗，證明此藥可穩(wěn)定大鼠和人的肝臟溶酶體膜，拮抗PGF一2 α 、乙酰膽堿、組胺以及5一羥色胺等炎癥介質(zhì)。

(2)抑制致炎細胞因子的產(chǎn)生（IL-1、6、TNF-ɑ)

刺激抗炎細胞因子的產(chǎn)生(IL-4，IL-10）

-----反應(yīng)?？梢酝ㄟ^抑制以上細胞因子作用來降低白細胞的吞噬功能.抑制白細胞對炎癥部位的趨化作用，從而達到抗炎作用。

在紅斑狼瘡中的應(yīng)用1975年Barba Rubio等首先報告反應(yīng)停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效。本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。它尤其適用于局部使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴重病例。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)反應(yīng)停和MTX在聯(lián)合治療RA時，兩藥間存在著正相加作用。

Wdnsbrough報道采用反應(yīng)停和MTX聯(lián)合治療RA，能有效地改善患關(guān)節(jié)腫脹和觸痛，劑量在50-100mg/d,如有效，劑量降至50mg/d，用藥為6個月，通常在1、2個月內(nèi)就可見到效果。

在強直性脊柱炎中的應(yīng)用黃峰等用thalidomide治療30例AS，在6個月時顯示最大療效。

白塞氏病Mascaro(1979)首先報告用反應(yīng)停治療18例白塞氏病的嚴重復(fù)發(fā)性潰瘍有效,特別對難治性患者。此藥對各種復(fù)發(fā)性口腔潰瘍幾乎均有良效，其用量為100～300mg/d，為防止復(fù)發(fā)可用25---50/d維持治療一段時間，復(fù)發(fā)后再用沙利度胺乃有效且用量減少。

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍性

反應(yīng)停治愈和明顯改善率可達75-100%。一般輕型者在一周內(nèi)損傷消失，嚴重者1個月內(nèi)痊愈。反應(yīng)停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā)。

劑量：輕型用50--100毫克/日；嚴重型開始用100--300毫克/日，連用1-3個月。

皮肌炎(DM)沙利度胺特別對皮肌炎的皮損局限者更為有效，改善臨床癥狀。用量100---200mg/d.

結(jié)節(jié)紅斑對糖皮質(zhì)激素治療無效的患者可采用本藥治療，并有獲得較好療效的臨床報道。

沙利度胺用于皮膚科疾病及相關(guān)病的治療1.麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑

2.慢性光敏性疾病：

3.光線性癢疹

4.多形日光疹

5.光線性唇炎

6.結(jié)節(jié)性癢疹

7.白塞氏 (Beheet)病

8.復(fù)發(fā)性口瘡(阿弗他口腔潰瘍)

9.紅斑狼瘡

10.瘙癢癥

11.扁平苔蘚(OLP)

12.Jessner—Kanof皮膚淋巴細胞浸潤

13．朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

14.紅皮病型銀屑病

15.克羅恩病(crohn`s disease)

16.結(jié)節(jié)病

17.皮肌炎

18.治療結(jié)節(jié)性脂膜炎,狼瘡性脂膜炎

19.壞疽性膿皮病

20.多形紅斑

21.其它：特應(yīng)性皮炎、日光性蕁麻疹、天皰瘡、著色干皮病、種痘樣水皰病

  不良反應(yīng)

1．毒性作用：本藥為強致畸藥，故孕婦禁用，育齡婦女需采取有效避孕措施方可應(yīng)用。停藥6個月以上方可懷孕。一般發(fā)生在妊娠前3個月，尤其是第45～55天。但并非在服藥期間均發(fā)生畸形。無骨髓抑制，無肝腎、心肺、大腦等毒性報道。至今半死量沒有測出，不引起慢性中毒。

此藥不影響服藥者的生殖器官，而是通過胎盤直接作用于敏感期的胚胎，小劑量即可致畸。因此，育齡婦女要禁用。

長期大劑量使用本品(40g以上)可出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，感覺異常等現(xiàn)象。一旦出現(xiàn)應(yīng)即停藥，約25%完全恢復(fù)，25%好轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)，還有50%停藥4～5年后仍不恢復(fù)。

2．其他不良反應(yīng)：常見鎮(zhèn)靜作用，嗜睡、困倦、頭暈、頭痛，便秘、口干、皮疹、皮膚干燥、四肢水腫等;食欲亢進、惡心、深靜脈血栓、低血壓、心律過慢(<60次/分)等少見。大部分均輕微并可以耐受，停藥后可以消退。

  新用途

沙利度胺(反應(yīng)停Thalidomide)

· 化學(xué)結(jié)構(gòu)：谷氨酸衍生物，在生理ph條件下有二種旋光異構(gòu)體——R（右旋）和S（左旋）

· R構(gòu)型——有鎮(zhèn)靜作用

· S構(gòu)型——致畸有關(guān)