第五章　寄生蟲感染的免疫

　　人體對寄生蟲感染常出現(xiàn)不同程度的抵抗能力，表現(xiàn)為一系列的免疫反應。所謂免疫就是機體排除異己，包括病原體和非病原體的異體物質(zhì)，或改變了性質(zhì)的自身組織，以維持機體的正常生理平衡。一般將免疫分為非特異性免疫（先天性免疫）和特異性免疫（獲得性免疫）。前者作用不是針對某一抗原性異物，而且往往是先天性的；后者具有針對性，包括體液免疫和細胞免疫。這些免疫反應必須由抗原物質(zhì)進入機體，刺激免疫系統(tǒng)后才形成。

　　一、先天性免疫

　　先天性免疫是人類在長期的進貨過程中逐漸建立起來的天然防御能力，它受遺傳因素控制，具有相對穩(wěn)定性；對各種寄生蟲感染均具有一定程度的抵抗作用，但沒有特異性，一般也不十分強烈。先天性免疫包括有：

　　皮膚、粘膜和胎盤的屏障作用。

　　吞噬細胞的吞噬作用，如中性粒細胞和單核吞噬細胞，后者包括血液中的大單核細胞和各組織中的吞噬細胞。這些細胞的作用，一方面表現(xiàn)為對寄生蟲的吞噬、消化、殺傷作用，另一方面在處理寄生蟲抗原過程中參與特異性免疫的致敏階段。

　　體液因素對寄生蟲的殺傷作用，例如補體系統(tǒng)因某種原因被活化后，可參與機體的防御功能；人體血清中高密度脂蛋白（HDL）對蟲有毒性作用。

　　二、獲得性免疫

　　寄生蟲侵入宿主后，抗原物質(zhì)刺激宿主免疫系統(tǒng)，常出現(xiàn)免疫應答（immune response），產(chǎn)生獲得性免疫，對寄生蟲可發(fā)揮清除或殺傷效應，對同種寄生蟲的再感染也具有一定抵抗力，稱為獲得性免疫。但是，獲得性免疫中也有非特異的免疫效應，是一個相互聯(lián)系、復雜的動態(tài)過程。

　　（一）寄生蟲的抗原

　　1.寄生蟲抗原的特點

　?。?）復雜性、多源性：大多數(shù)寄生蟲是一個多細胞結構的個體，并且都有一個復雜的生活史，因此寄生蟲抗原比較復雜，種類繁多。其化學成分可以是蛋白質(zhì)或多肽、糖蛋白、糖脂或多糖。就來源而言（來自蟲體、蟲體表膜、蟲體的排泄分泌物或蟲體蛻皮液、囊液等）可概括為體抗原（somatic antigen）和代謝抗原（metabolic antigen）。體抗原中包括來自表膜的表面抗原（surface antigen）；代謝抗原有各腺體分泌物、消化道排泄物、幼蟲蛻皮液等。蟲體體表、蟲體排泄分泌物內(nèi)或蟲體寄生的細胞表面表達的抗原均可與宿主免疫系統(tǒng)直接接觸，屬于免疫學上重要的抗原。

　?。?）具有屬、種、株、期的特異：寄生蟲生活史中不同發(fā)育階段既具有共同抗原，又具有各發(fā)育階段的特異性抗原，即期特異性抗原。共同抗原還可見于不同科、屬、種或株的寄生蟲之間，這種特點反映在免疫診斷方面，經(jīng)常產(chǎn)生交叉反應。一般認為特異性抗原比較重要，它的分離、提純和鑒定有助于提高免疫診斷的特異以及在研究免疫病理、寄生蟲疫苗等方面是一項重要工作。近年來單克隆抗體及DNA重組技術的應用，推動了寄生蟲抗原的研究。

　　2.寄生蟲的循環(huán)抗原　寄生蟲循環(huán)抗原（circulating antigen CAg）系指生活蟲體排放到宿主體液內(nèi)的大分子微粒，主要是排泄分泌物或脫落物中具有抗原特性，并且能被血清免疫學試驗所證明（檢出）的物質(zhì)。早在50年代末期，有人證實血吸蟲病和錐蟲病CAg的存在，直到70年代才引起人們注意注意。由于循環(huán)抗體在患者治療后仍能長期存在，故不能區(qū)別現(xiàn)癥感染和既往感染，不宜作療效考核之用。一般認為檢測CAg能提示有活早存在，可用于判斷現(xiàn)癥患者及評價療效等，因此CAg成為一種診斷靶抗原。隨著對寄生蟲CAg研究的不斷深入，認識到它在寄生蟲病發(fā)生發(fā)展和病理生理中的作用和地位，對CAg的研究內(nèi)容已擴展到消長、轉歸等規(guī)律性探索，從而對其在免疫病理和免疫調(diào)節(jié)機制中的作用有所認識。根據(jù)目前的研究工作表明，對CAg的研究正在逐步擴大病種，深入基礎研究，不斷發(fā)展檢測技術。醫(yī)學教育網(wǎng)搜 集整理

　　（二）免疫應答

　　寄生蟲抗原致敏免疫系統(tǒng)，誘發(fā)免疫應答，這是一個由多種免疫活性細胞和免疫分子（補體、細胞因子、免疫球蛋白等）參與作用的復雜過程。免疫應答的發(fā)生過程包括抗原的處理與呈遞、T細胞的激活和淋巴因子的產(chǎn)生以及免疫效應。

　　1.抗原的處理和呈遞致敏宿主免疫系統(tǒng)之前，寄生蟲抗原需先經(jīng)過抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）和處理。APC分布很廣，包括巨噬細胞、樹突細胞等。巨噬細胞對抗原攝取、加工處理，然后有效地呈遞抗原給淋巴細胞，引起免疫應答的最大效應。經(jīng)巨噬細胞處理的抗原其免疫原性較強，巨噬細胞尚有調(diào)節(jié)及貯存抗原的作用，以便較長期地將抗原信息傳遞給淋巴細胞。所以抗原呈遞是誘發(fā)獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)。

　　2.T細胞的激活和淋巴因子產(chǎn)生　根據(jù)T細胞表面CD抗原的不同，將T細胞分為兩個主要亞群：CD4+和CD8+T細胞。輔助性T細胞（TH）和遲發(fā)性超敏感性T細胞（Td ）屬于CD4+ T細胞；細胞毒性T細胞（CTL）和抑制性T細胞（TS）屬于CD8+T細胞。基于胞因子分泌類型的不同又將CD4+T細胞分為兩個亞型：CD4+-TH1和CD4+-TH2細胞，前者分泌γ干擾素（IFN-γ）和白細胞介素2（IL-2）；后者分泌IL-4和IL-5等。CD4+T細胞對抗體生成提供協(xié)助，介導遲發(fā)性超敏感性應答和識別主要組織相容性復合物（MHC）Ⅱ類分子抗原；CD8+T細胞伴有細胞毒性和抑制性功能，并識別MHC的Ⅰ類分子抗原。

　　巨噬細胞表面的寄生蟲抗原和MHCⅡ分子抗原被T細胞表面的受體分別識別，同時巨噬細胞分泌白細胞介素1（IL-1），兩種細胞相互接觸，在IL-1作用下，使靜止的T細胞被激活。激活的輔助性T細胞（TH1及TH2）產(chǎn)生多種淋巴因子（lymphokine，LK），促進淋巴細胞和造血細胞的增殖、分化和成熟。同時可誘導B細胞轉化為漿細胞，分泌不同類型免疫球蛋白，共同參與免疫應答。醫(yī)學教育網(wǎng) 搜集整理

　　初步實驗證明，宿主在受到寄生蟲侵襲時，可能CD4+細胞首先被激活而釋放細胞因子如IL-2等，這些細胞因子再刺激CD8+細胞，CD8+細胞活化后，通過直接細胞毒作用或分泌細胞因子而發(fā)揮效應，使CD4+細胞的作用得以放大。T細胞亞群和細胞因子在寄生蟲感染的免疫中起著重要的作用，它們的作用不是孤立的，而是相互聯(lián)系，相互作用又相互制約。

　　3.免疫效應大致可分為抗體依賴性和非抗體依賴性兩類。前者又稱體液免疫，是抗體直接作用或介導其它免疫分子作用于寄生蟲；后者又稱細胞免疫，由效應細胞或其產(chǎn)物介導下殺傷寄生蟲。

　?。?）體液免疫：是抗體介導的免疫效應?？贵w屬免疫球蛋白，包括IgA、IgD、IgE、IgG和IgM.寄生蟲感染早期，血中IgM水平上升，隨著時間的延長IgG上升。在蠕蟲感染，一般IgE水平升高，而腸道寄生蟲感染則分泌IgA上升。

　　抗體可單獨作用于寄生蟲，使其喪失侵入細胞的能力。例如伯氏瘧原蟲子孢子單克隆抗體的Fab部分與瘧原蟲子孢子表面抗原的決定簇結合，使子孢子失去附著和侵入肝細胞的能力；有的抗體結合寄生蟲相應抗原，在補體參與下，通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，使寄生蟲溶解。例如非洲錐蟲病人血清中的IgM、IgG在補體參與下，可溶解血內(nèi)的錐蟲；抗體還可結合寄生蟲表面抗原，其Fc部分與效應細胞（如巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等）上的Fc受體結合，使效應細胞能吞噬寄生蟲。如血中瘧原蟲和裂殖子或感染瘧原蟲的紅細胞與抗體結合以后，可被巨噬細胞或單核細胞吞噬。

　?。?）細胞免疫：是淋巴細胞和巨噬細胞或其他炎癥細胞介導的免疫效應。當致敏T細胞再次接觸相應抗原后，釋放多種淋巴因子，例如巨噬細胞趨化因子（MCF），可使巨噬細胞移動到局部，聚集于病原體周圍；巨噬細胞活化因子（MAF），可激活巨噬細胞，增強吞噬能力和殺傷作用。例如：激活的巨噬細胞可殺傷在其胞內(nèi)寄生的利什曼原蟲。

　?。?）體液和細胞協(xié)同作用：在寄生蟲感染中，常見的有抗體依賴、細胞介導的細胞毒性（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）產(chǎn)生的免疫效應。ADCC對寄生蟲的作用需要特異性抗體如IgG或IgE，結合于蟲體，然后效應細胞（巨噬細胞、嗜酸性粒細胞或中性粒細胞）通過Fc受體附著于抗體，通過協(xié)同作用發(fā)揮對蟲體的殺傷作用。在組織、血管或淋巴系統(tǒng)寄生的蠕蟲中，ADCC可能是宿主殺傷蠕蟲（如血吸蟲童蟲、微絲蚴）的重要效應機制。

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　　宿主感染寄生蟲后，產(chǎn)生獲得性免疫即特異性免疫應答，通常寄生蟲感染的獲得性免疫比較弱。由于宿主和寄生蟲的種類以及宿主與寄生蟲之間相互關系的不同，特異性免疫應答大致可分為以下兩型：

　　1.消除性免疫（sterilizing immunity）宿主能消除體內(nèi)寄生蟲，并對再感染產(chǎn)生完全的抵抗力。例如熱帶利什曼原蟲引起的東方癤，宿主獲得免疫力后，體內(nèi)原蟲完全被清除，臨床癥狀消失，而且對再感染具有長期的、特異鐵抵抗力。這是寄生蟲感染中少見的一種免疫狀態(tài)。

　　2.非消除性免疫（non-sterilizing immunity）這是寄生蟲感染中常見的一種免疫狀態(tài)。大多數(shù)寄生蟲感染可引起宿主對再感染產(chǎn)生一定程度的免疫力，但是，對宿主體內(nèi)原有的寄生蟲不能完全被清除，維持在一個低水平，臨床表現(xiàn)為不完全免疫。一旦用藥物清除體內(nèi)的殘余寄生蟲后，宿主已獲得的免疫力便逐漸消失。例如人體感染瘧原蟲后，體內(nèi)瘧原蟲未被清除，維持低蟲血癥，但宿主對同種感染具有一定的抵抗力，稱為帶蟲免疫（premunition）。又如血吸蟲感染，活的成蟲可使宿主產(chǎn)生獲得性免疫力，這種免疫力對體內(nèi)原有的成蟲不發(fā)生影響，可以存活下去，但對再感染時侵入的童蟲有一定的抵抗力，稱為伴隨免疫（concomitant immunity）。非消除性免疫與寄生蟲的免疫逃避和免疫調(diào)節(jié)有關。

　　三、免疫逃避

　　寄生蟲與宿主長期相互適應過程中，有些寄生蟲能逃避宿主的免疫效應，這種現(xiàn)象稱免疫逃避（immune evasion）。寄生蟲能在有免疫力的宿主體內(nèi)增殖，長期存活，有多種復雜的機制，包括寄生蟲表面抗原性的改變?nèi)缈乖儺悺⒖乖瓊窝b，也可通過多種破壞機制改變宿主的免疫應答等。但是，任何一種寄生蟲的存活機制均未能完全搞清楚。

　　1.抗原性的改變 寄生蟲表面抗原性的改變是逃避免疫效應的基本機制。有些寄生蟲在宿主體內(nèi)寄生蟲時，其表面抗原性發(fā)生變異，直接影響免疫識別，例如非洲錐蟲在宿主血液內(nèi)能有順序地更換其表被糖蛋白，產(chǎn)生新的變異體，而宿主體內(nèi)每次產(chǎn)生的抗體，對下一次出現(xiàn)的新變異體無作用，因此寄生蟲可以逃避特異性抗體的作用。這種抗原變異（antigenie variation）現(xiàn)象也見于惡性瘧原蟲寄生的紅細胞表面。

　　抗原偽裝（antigenic disguise）是寄生蟲體表結合有宿主的抗原，或者被宿主的抗原包被，妨礙了宿主免疫系統(tǒng)的識別。例如曼氏血吸蟲肺期童蟲表面結合有宿主的血型抗原（A、B和H）和主要組織相容性復合物（MHC）抗原。這類抗原來自宿主組織而不是由寄生蟲合成的，因此宿主抗體不能與這種童蟲結合，為逃避宿主的免疫攻擊創(chuàng)造了條件。

　　2.抑制或直接破壞宿主的免疫應答寄生在宿主體內(nèi)的寄生蟲釋放出可溶性抗原，大量存在下可以干擾宿主的免疫反應，有利于寄生蟲存活下來。表現(xiàn)為：與抗體結合，形成抗原體復合物，抑制宿主的免疫應答。如曼氏血吸蟲感染者血清中存在循環(huán)抗原，可在宿主體內(nèi)形成可溶性免疫復合物。實驗證明，這種復合物可能改變宿主免疫反應，如抑制嗜酸性粒細胞介導的對童蟲的殺傷，抑制淋巴細胞轉化等。也可表現(xiàn)為直接破壞特異的免疫效應分子，例如，枯氏錐蟲的錐鞭毛體的蛋白酶能分解附著于蟲體上的抗體，使蟲體上僅有Fab部分，而無Fc部分，因而不能激活補體以導致蟲體的溶解。

　　另外，有幾種寄生蟲感染中發(fā)現(xiàn)有免疫抑制因子。這種因子來自寄生蟲本身，或存在于宿血液中。例如感染枯氏錐蟲的小鼠血清中就有一種物質(zhì)能在體內(nèi)或體外經(jīng)激活抑制細胞而抑制抗體反應。這種物質(zhì)是分子量為200000的蛋白質(zhì)。越來越多的證據(jù)表明，寄生蟲感染中或在感染的某些階段，寄生蟲可引起宿主的全身性或局部免疫抑制。

　　四、寄生蟲性變態(tài)反應

　　宿主感染寄生蟲以后所產(chǎn)生的免疫反應，一方面可以表現(xiàn)為對再感染的抵抗力，另一方面也可發(fā)生對宿主有害的變態(tài)反應（allergy），又稱超敏反應（hypersensitivity reaction）。變態(tài)反應是處于免疫狀態(tài)的機體，當再次接觸相應抗原或變應原時出現(xiàn)的異常反應，常導致宿主組織損傷和免疫病理變化。按Gell 和Coombs關于變態(tài)反應的分類，寄生蟲感染的變態(tài)反應也可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型，分別稱為速發(fā)型，細胞毒型、免疫復合物型，遲發(fā)型或細胞免疫型。

　　1.速發(fā)型（過敏反應型）　此型多見于蠕蟲感染。蠕蟲的變應原刺激機體產(chǎn)生特異性Ige 抗體，IgE有親細胞性，吸附在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面，當過敏原再次進入機體后，與IgE抗體結合，使肥大細胞、嗜堿性粒細胞產(chǎn)生脫顆粒變化，從顆粒中釋放出許多活性介質(zhì)如組胺、5-羥色胺、肝素、類胰蛋白酶等。各種介質(zhì)隨血流散布全身，作用于皮膚、粘膜、呼吸道等效應器官，引起血管擴張、毛細血管通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等，分別引起蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘等臨床癥狀。重者可因全身小血管擴張而引起過敏性休克。例如血吸蟲尾蚴引起的尾蚴性皮炎屬于局部過敏反應；包蟲囊壁破裂，囊液吸收入血而產(chǎn)生過敏性休克屬全身性過敏性反應。

　　2.細胞毒型　這型變態(tài)反應是抗體（IgM、IgG）直接作用于相應的細胞膜上的抗原，在補體、巨噬細胞作用下造成的損傷反應。細胞毒型的作用方式有：補體依賴性細胞毒作用；抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）；促進巨噬細胞的吞噬作用等。在黑熱病、瘧疾患者，寄生蟲抗原吸附于紅血細胞表面，特異性抗體（IgG或IgM）與之結合，激活補體，導致紅細胞溶解，出現(xiàn)溶血，這是黑熱病或瘧疾貧血的原因之一。

　　3.免疫復合物這型變態(tài)反應是抗原與抗體特異性結合，形成免疫復合物，在組織中沉著引起的炎癥反應。當免疫復合物在血管壁或組織內(nèi)沉著，激活補體，產(chǎn)生趨化因子，將中性粒細胞吸引至局部，中性粒細胞吞噬免疫復合物過程中脫顆粒，釋放出一系列溶酶體酶類，造成血管壁及其周圍組織損傷。例如瘧疾和血吸蟲病患者常常出現(xiàn)腎小球腎炎，是由于免疫復合物在腎小球內(nèi)沉著所引起的。

　　4.遲發(fā)型或細胞免疫型　此型變態(tài)反應是由T細胞介導引起的免疫損傷。致敏的T細胞再次接觸同時抗原時，出現(xiàn)分化、增殖、并釋放出多種淋巴因子，吸引、集聚并形成以單核細胞浸潤為主的炎癥反應，甚至引起組織壞死。已證明，血吸蟲蟲卵肉芽腫是T細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應。

　　在寄生蟲感染中，有的寄生蟲病可同時存在幾型變態(tài)反應，甚為復雜多變，例如血吸蟲病可有速發(fā)型、免疫復合物型及遲發(fā)型變態(tài)反應同時存在。