慢性乙型肝炎國際多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果

在HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共1351例乙型肝炎患者的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示本品180 ug，每周1次治療與拉米夫定相比能獲得更好和持久的病毒應(yīng)答率。

所有臨床試驗(yàn)中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為 ：經(jīng)HBV DNA測定有活躍的病毒復(fù)制、ALT水平升高和肝臟活檢確定有慢性肝炎。WV16240方案入組了814例HBeAg陽性的患者，而WV16241方案入組了537例HBeAg陰性但抗HBe抗體陽性的患者。在兩個試驗(yàn)中治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。兩個試驗(yàn)中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進(jìn)行比較，這些試驗(yàn)中未包括HBV/HIV混合感染患者。本品對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙肝患者均有效，包括3級或者4級肝纖維化患者*（*以Metavir或者Knodell分級）。

兩個試驗(yàn)隨訪期結(jié)束時應(yīng)答率見表1。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV監(jiān)測檢驗(yàn)系統(tǒng)來測定（檢測限 ：200拷貝/mL）。

表1：慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)、病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答率

* HBeAg陽性患者 ：HBV DNA<105 拷貝/mL

HBeAg陰性/HBe抗體陽性患者 ：HBV DNA<2×104 拷貝/mL

1 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=2.00（1.34-2.97），p值<0.001（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

2 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.64（1.12-2.42），p值=0.012（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

3 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.77（1.23-2.54），p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

4 可能性比未確定，p值=0.002（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

5 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.84（1.17-2.89），p值=0.007（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

6 與拉米夫定相比的可能性比（95%可信區(qū)間）=1.86（1.22-2.85），p值=0.004（分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)）

國內(nèi)臨床試驗(yàn) 屬全球臨床試驗(yàn)中的一部分（國內(nèi)患者占全球近40%），HBeAg陽性（WV16240）和HBeAg陰性（WV16241）共587例乙型肝炎患者參加了臨床試驗(yàn)，在兩個試驗(yàn)中所有患者治療持續(xù)48周，治療結(jié)束后隨訪24周。所有臨床試驗(yàn)中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)和療程等同全球標(biāo)準(zhǔn)。兩個試驗(yàn)中本品加安慰劑與本品加拉米夫定或拉米夫定單藥進(jìn)行比較，在優(yōu)效性檢驗(yàn)的前提下，本品治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者（354例）與拉米夫定相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ；HBeAg陰性的慢性乙肝患者（233例）的治療與拉米夫定相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本品治療后的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率不低于拉米夫定 ；與拉米夫定相比，本品治療的少數(shù)患者還出現(xiàn)了HBsAg 消失和HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

本品還有待于對HBeAg陽性/HBeAg陰性慢性乙肝的治療療程進(jìn)一步研究和加強(qiáng)對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者的治療效果的研究。

用于慢性丙型肝炎轉(zhuǎn)氨酶升高患者

兩個試驗(yàn)中（NV15801和NV15942）共有2405名患者接受了治療。

試驗(yàn)NV15801

在試驗(yàn)NV15801中1149名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，1121名接受了治療。未接受治療的患者數(shù)目在兩個聯(lián)合治療組類似（本品加利巴韋林組為12/465，干擾素α-2b加利巴韋林組為1?57），最終總共1121名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的為期1年的治療。

本品（180 ug每周1次）+ 安慰劑，n=224 ；

本品（180 ug每周1次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=453 ；

干擾素α-2b（3 MIU每周3次）+ 利巴韋林（1000/1200 mg/日），n=444。

本試驗(yàn)中本品加利巴韋林組的療效優(yōu)于干擾素α-2b加利巴韋林組或本品單藥治療組（見表2 ：試驗(yàn)NV15801中的持續(xù)病毒應(yīng)答）。對基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韋林治療比干擾素α-2b加利巴韋林治療的療效增加。本品加利巴韋林治療肝硬化患者的持續(xù)病毒應(yīng)答率為43%。持續(xù)病毒應(yīng)答率是在治療結(jié)束后24周時測定的。

通過COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）來檢測，HCV RNA低于檢測限確定為有病毒應(yīng)答。

在試驗(yàn)NV15942中總共1284名患者接受了下列聯(lián)合方案之一的24周或48周治療。

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療24周，n=207 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療24周，n=280 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（800 mg/日），治療48周，n=361 ；

本品（180 ug每周1次） + 利巴韋林（根據(jù)體重1000/1200 mg/日），治療48周，n=436。

試驗(yàn)NV15942

試驗(yàn)NV15942中慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒應(yīng)答 ：對無肝硬化和肝硬化患者采用派羅欣聯(lián)合治療（75%患者無肝硬化，18%表現(xiàn)為邊緣肝硬化，7%有肝硬化），給予436名患者本品180 ug + 利巴韋林1000/1200 mg共48周，所有基因型的持續(xù)應(yīng)答率為63%（在治療結(jié)束后12-24周之間不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL），以及59%（治療結(jié)束后連續(xù)2次（間隔21天）不能檢出HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV實(shí)驗(yàn)（第2版，檢測限為100 拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）。

不同基因型和病毒載量時本品加利巴韋林治療的患者病毒應(yīng)答率見表3。NV15942的結(jié)果為推薦根據(jù)基因型確定劑量方案提供了依據(jù)。

病毒應(yīng)答情況不受病毒載量和是否存在肝硬化影響，因此推薦的治療方案與這些基線因素?zé)o關(guān)。

* 在治療結(jié)束后12-24周時不能檢測到HCV RNA確定為有病毒應(yīng)答。HCV RNA的檢測采用COBAS AMPLICOR HCV檢驗(yàn)系統(tǒng)（第2版，檢測限為100拷貝/mL，相當(dāng)于50 IU/mL）。

所有臨床試驗(yàn)中（包括本品單藥治療，詳見下述），本品治療的大多數(shù)患者在治療中血清ALT恢復(fù)正常或下降。然而在本品治療結(jié)束后有些即使HCV RNA已經(jīng)檢測不到的患者ALT尚未恢復(fù)至正常。不論ALT正常與否，病毒學(xué)測定結(jié)果是確定本品療效的更可靠方法。

本品聯(lián)合治療用于轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者 ALT水平正常的HCV感染患者的結(jié)果見表4。

在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被隨機(jī)分配至本品（180 ug/周）和利巴韋林（800 mg/日）聯(lián)合治療24周或者48周治療組，其后進(jìn)入直至72周的無治療隨訪期。本研究治療組中報道的持續(xù)病毒應(yīng)答數(shù)值與研究NV15942中治療組中相應(yīng)數(shù)值類似。

在研究NR16071中，治療48周患者持續(xù)病毒應(yīng)答率（52%）顯著高于治療24周的患者（30%，p<0.001）。兩個陽性治療組中持續(xù)病毒應(yīng)答率均顯著高于對照組（p<0.001）。對照組中沒有患者獲得持續(xù)病毒應(yīng)答。

感染HCV病毒基因1型的患者經(jīng)48周治療后的持續(xù)病毒應(yīng)答率（40%）顯著高于24周治療患者（13%，可能性比4.47，95%可信區(qū)間為2.47-8.08，p<0.001）。感染基因2/3型病毒的患者持續(xù)病毒應(yīng)答率在24周治療組（72%）和48周治療組（78%）之間沒有顯著差異（可能性比1.40，95%可信區(qū)間0.59-3.30，p=0.452）。

*研究NR16071中，推薦用于基因1型患者的利巴韋林劑量在1000-1200 mg/日之間（見"用法用量"）。

早期病毒應(yīng)答的預(yù)測 治療12周時出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者在整個治療期內(nèi)獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的可能性更大。早期病毒應(yīng)答定義為治療12周時HCV RNA低于檢測限或至少病毒滴度較基線值下降99%。

對試驗(yàn)NV15801和NV15942中共性部分的匯總數(shù)據(jù)分析顯示本品聯(lián)合治療12周時未出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答對持續(xù)病毒應(yīng)答的陰性預(yù)測值是95%，12周時出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的陽性預(yù)測值是66%。治療12周時有776例出現(xiàn)早期病毒應(yīng)答的患者中，最終有514例獲得持續(xù)的病毒應(yīng)答。

本品單藥治療 本品的療效通過3個隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)驗(yàn)證?？偣?130名未接受過治療的慢性丙型肝炎患者接受了48周治療。治療結(jié)束24周后檢測病毒滴度并進(jìn)行肝臟活檢。本品180 ug治療的患者34%（28-39%）出現(xiàn)病毒復(fù)制的持續(xù)抑制，而用普通干擾素α-2a（羅蕘愫）3 MIU/6 MIU治療僅有15%（11-19%）。對晚期肝纖維化或肝硬化的患者本品治療后29%出現(xiàn)持續(xù)的病毒抑制，而普通干擾素α-2a治療僅為6%。

比較無肝硬化患者的肝組織學(xué)改變，本品治療的患者58-63%有改善（取決于試驗(yàn)），表現(xiàn)為Knodell組織學(xué)活動指數(shù)下降2分以上。而普通干擾素α-2a治療的患者僅為45%。肝硬化患者本品治療后54%肝組織學(xué)有改善，而普通干擾素α-2a治療后僅31%有改善。

在組織學(xué)反應(yīng)方面，本品的療效優(yōu)于普通干擾素α-2a，包括無持續(xù)病毒應(yīng)答患者和肝硬化患者。

無肝硬化患者中本品的不良反應(yīng)和安全性方面與羅蕘愫（普通干擾素α-2a）類似。肝硬化患者中本品治療組出現(xiàn)血小板減少、減量和停止治療的發(fā)生率高，慢性丙型肝炎試驗(yàn)中4名肝硬化患者在治療中或治療后死亡（4/183）：1例在90 ug組（1/96），在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克組（3/87=3.4%） ；后3名患者中，1例出現(xiàn)了嘔血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因腦出血死亡，可能與血小板減少有關(guān)。認(rèn)為與本品有關(guān)的只有腦出血，另2例患者中本品與肝功能衰竭的相關(guān)性不能排除。